Диетические... Волосы Аксессуары

Диплом безрецептурные анальгетики в ассортименте аптек. Наркотические и ненаркотические анальгетики - реферат омнопон - фентанил

Актуальность выбора темы курсовой работы обусловлена тем, что на сегодняшний день востребованным и необычайно широким классом лекарственных препаратов, используемых современной медициной, являются обезболивающие средства. Боль вызывает страдания пациентов и нарушение их социальной адаптации, поэтому ее быстрое и максимально полное купирование относится к важнейшим задачам современной фармакотерапии. В настоящее время проблема маркетингового исследования обезболивающих препаратов переживает период интенсивного изучения, характеризующееся чрезвычайно быстрым появлением новых данных и занимает одно из центральных мест в современной медицине.

В процессе работы над данной курсовой работой были достигнуты все поставленные цели и задачи, а именно: даны хараутеристика и классификация обезболивающих препаратов; проанализирована ситуация обезболивающих препаратов представленных на российском рынке; разработана и проанализирована анкета для проведения маркетингового исследования потребителей обезболивающих средств; проведен сравнительный анализ цен на обезболивающие препараты.

1). Болеутоляющие средства - это вещества, которые избирательно угнетают болевую чувствительность при системном действии. Обезболивающие препараты по химической природе и фармакологическим свойствам подразделяются на две основные группы: ненаркотические и наркотические лекарственные средства.

Наркотические анальгетики - это устраняющие болевой синдром ЛС, принцип действия которых заключается в угнетении ЦНС. Сложное воздействие наркотических средств на центры коры больших полушарий мозга способствует развитию состояния блаженства, эйфории. При длительном употреблении подобных медикаментов у человека появляется лекарственная зависимость.

Ненаркотические анальгетики представляют собой анальгезирующие лекарства, которые не оказывают значительного влияния на центральную нервную систему. Эта группа анальгетиков не обладает снотворным, седативным эффектом и не вызывает привыкание, в зависимости от места действия, разделяются на центральные ненаркотические анальгетики и периферические - НПВП. Препараты центрального действия препятствуют формированию ощущения боли, путем воздействия на уровне головного и спинного мозга, тогда как периферические анальгетики, преимущественно, блокируют выработку медиаторов воспаления в очаге, препятствуя, таким образом, стимуляции нервных окончаний. НПВП действуют преимущественно в месте повреждения -- «на периферии» возникновения болевого ощущения. Их действие направлено на подавление выработки простагландинов -- медиаторов боли и воспаления. Поэтому НПВП способны уменьшать не только болевые ощущения, но и выраженность воспалительных реакций в очаге повреждения. Ненаркотические анальгетики не вызывают привыкания и считаются относительно безопасными.

  • 2). Таким образом, сегодня фармацевтический рынок Российской Федерации предлагает большое количество обезболивающих препаратов, таких как: анальгетики-антипиретики, спазмолитические средства, НПВП, кофеинсодержащие препараты. но собственно анальгетиками являются только две: центральные и периферические. К АЛП центрального действия относятся производные опия и их аналоги, к ненаркотическим анальгетикам относятся: селективные ингибиторы циклооксигеназы . Ненаркотические анальгетики и НПВП, часто назначают для лечения болей различного происхождения слабой и средней интенсивности, как жаропонижающие при лихорадочных состояниях. По уровню потребления они относятся к наиболее популярным лекарствам во всем мире. Это связано еще и с тем, что многие из них входят в списки безрецептурного отпуска, в отличие от наркотических обезболивающих препаратов и легко доступны для населения.
  • 3). Разработанная анкета, с помощью которой получена информация, помогла:
  • 1. Узнать отношение потребителей к новым обезболивающим препаратам;
  • 2. Определить, из каких источников люди узнают об обезболивающих препаратах и какую фармакологическую группу чаще выбирают;
  • 3. Выявить значение прилагаемой инструкции к лекарственному препарату;
  • 4. Установить, какую лекарственную форму предпочитают респонденты; местонахождение фирмы-изготовителя;
  • 5. Выяснить, какую сумму денег покупатель может потратить на обезболивающий препарат.

В результате проведенного анкетирования установлено, что из перечня источников информации о новых лекарственных препаратах были выбраны: реклама в СМИ - лидирующая позиция, советы знакомых - вторая и рекомендации фармацевта - третья позиция. Подавляющее большинство опрошенных - 48%, не различают фармакологические группы обезболивающих препаратов, одна треть опрошенных выбирают НПВП (32%), а остальные респонденты покупают анальгетики-антипиретики(21%). Данный результат можно объяснить индивидуальными особенностями организма и характера боли. Предпочтительными ЛФ являются таблетки. Большая часть потребителей обезболивающих препаратов читают прилагаемую аннотацию. Для большинства респондентов не имеет значения брендовый это препарат или аналог (62%). 68%- опрошенных респондентов указали, что местонахождение производителя препарата им не важно. Для большей части респондентов не имеет значение импортный препарат это или отечественный. У большинства анкетируемых допустимая единоразовая сумма денег, которую они могут потратить в аптеке составляет от 10 до 200 руб.

  • 4). Таким образом, проведенный сравнительный анализ розничной цены на обезболивающий препарат Кеторол в различных аптеках города Тюмень, входящий в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств, на который осуществляется государственное регулирование цен, показал:
    • А). Средняя розничная цена на лекарственный препарат «Кеторол» 10 мг N20 (таб.2.) по результатам данных 10 аптек составляет - 43 рубля.
    • Б). Итоговая цена препарата не превышает установленную предельную цену Правительства Тюменской области - 47.93руб.

Поставленная цель достигнута, задачи решены.

Практическая значимость работы заключается в следующем: анализ маркетинговой информации и выявлении современного состояния рынка обезболивающих препаратов могут быть полезны специалистам-маркетологам; полученные данные и сделанные выводы в ходе курсовой работы будут применены в дальнейшей выпускной квалификационной работе по данной теме.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ И ТОКСИКОЛОГИЯ ПАРАЦЕТАМОЛА - ПРЕДСТАВИТЕЛЯ БЕЗРЕЦЕПТУРНЫХ АНАЛЬГЕТИКОВ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).

1.1 История клинического применения ненаркотических анальгетиков.

1.2 Фармакодинамика и фармакокинетика парацетамола.

1.3 Клиническая эффективность парацетамола.

1.4 Взаимодействие с другими препаратами.

1.5 Экспериментальная токсикология парацетамола.

1.6 Гепатотоксичность парацетамола.

1.7 Возможность применения парацетамола у лиц, злоупотребляющих алкоголем, и пациентов с хроническими заболеваниями печени.

1.8 Влияние безрецептурных анальгетиков на слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта.

1.9 Другие аспекты безопасности парацетамола.

1.10 Обсуждение данных обзора литературы.

Глава 2. ПОТРЕБЛЕНИЕ АНАЛЬГЕТИКОВ В РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ И ЧАСТОТА ТЯЖЕЛЫХ ТОКСИЧЕСКИХ РЕАКЦИЙ, ПОТРЕБОВАВШИХ ГОСПИТАЛИЗАЦИИ.

Глава 3. ВЛИЯНИЕ ПАРАЦЕТАМОЛА И ЭТАНОЛА НА МОРФОЛОГИЧЕСКУЮ КАРТИНУ СЛИЗИСТОЙ ОБОЛОЧКИ ЖЕЛУДКА И ПЕЧЕНИ У ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫХ ЖИВОТНЫХ (КРЫС).

Глава 4. БЕЗОПАСНОСТЬ И ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПАРАЦЕТАМОЛА В КОМПЛЕКСНОЙ ТЕРАПИИ БОЛЕВОГО СИНДРОМА ПРИ ОБОСТРЕНИИ ХРОНИЧЕСКОГО ПАНКРЕАТИТА.

Глава 5. ОЦЕНКА БЕЗОПАСНОСТИ ПАРАЦЕТАМОЛА У ПАЦИЕНТОВ С ХРОНИЧЕСКИМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ ПЕЧЕНИ, ПОЛУЧАЮЩИМИ ПРОТИВОВИРУСНУЮ ТЕРАПИЮ ИНТЕРФЕРОНОМ-А.

Глава 6. ВЛИЯНИЕ ПАРАЦЕТАМОЛА НА ЭНДОСКОПИЧЕСКУЮ КАРТИНУ СЛИЗИСТОЙ ОБОЛОЧКИ ЖЕЛУДКА У БОЛЬНЫХ ДЕФОРМИРУЮЩИМ ОСТЕОАРТРОЗОМ, ОСЛОЖНЕННЫМ НПВП-ГАСТРОПАТИЕЙ.

Глава 7. ОЦЕНКА БЕЗОПАСНОСТИ И ЭФФЕКТИВНОСТИ ПАРАЦЕТАМОЛА У ДЕТЕЙ С ОСТРЫМИ РЕСПИРАТОРНЫМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ ВЕРХНИХ ДЫХАТЕЛЬНЫХ ПУТЕЙ И ЕГО ВЛИЯНИЕ НА

РЕОЛОГИЧЕСКИЕ ПОКАЗАТЕЛИ КРОВИ.

Рекомендованный список диссертаций

  • Применение препаратов, содержащих \Ny-3 полиненасыщенные жирные кислоты, при гастропатии у больных алкогольным циррозом печени 2004 год, кандидат медицинских наук Адамян, Григорий Карленович

  • Особенности лечебной тактики у больных хроническим панкреатитом среднетяжелого течения различной этиологии 2008 год, доктор медицинских наук Шифрин, Олег Самуилович

  • Алкогольный цирроз печени как фактор дестабилизации основных функций организма 2004 год, доктор медицинских наук Кислый, Николай Дмитриевич

  • Состояние портально-печеночного кровотока при хронических диффузных заболеваниях печени (межорганные и гемодинамические взаимоотношения) 2007 год, доктор медицинских наук Никушкина, Ирина Николаевна

  • Безопасность применения нестероидных противовоспалительных препаратов у пациентов с хроническим болевым синдромом при остеоартрите в сочетании с кардиоваскулярной патологией 2009 год, кандидат медицинских наук Шарина, Нина Павловна

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Принципы клинической оценки эффективности и безопасности анальгетиков, разрешенных к отпуску без рецепта, у пациентов с высоким риском осложнений»

Актуальность темы

Легкая и умеренная боль, лихорадка при простудных заболеваниях - наиболее частые причины применения анальгетиков. По данным независимых исследований, потребление этих лекарственных средств неуклонно растет как в России, так и за рубежом, причем многие из них разрешены к отпуску без рецепта . Вместе с тем значительный рост потребления безрецептурных анальгетиков без контроля врача может стать причиной увеличения частоты тяжелых нежелательных эффектов вследствие того, что эти препараты могут вызывать осложнения даже при их использовании в рекомендованных дозах. Установлено, что 50% всех госпитализаций по поводу острых желудочно-кишечных кровотечений связано с приемом нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), из них около 80% обусловлено применением именно безрецептурных НПВП . В доступной отечественной литературе данные о частоте тяжелых осложнений в результате применения безрецептурных анальгетиков найти не удалось.

В Российской Федерации к безрецептурному отпуску разрешены ацетилсалициловая кислота (АСК), ибупрофен, метамизол натрия (анальгин) и парацетамол . В отличие от мировой структуры потребления безрецептурных анальгетиков, в которой доля парацетамолсодержащих анальгетиков составляет около 40%, в РФ парацетамол как безрецептурный анальгетик применяется значительно реже метамизола, который запрещен или ограничен к применению во многих развитых странах по причине высокого риска развития агранулоцитоза и тромбоцитопении . Низкое потребление парацетамола обусловлено повышенной настороженностью специалистов из-за сообщений о его гепатотоксическом действии, которое впервые было зафиксировано в 1966 году в Шотландии Thomson J. и Prescott L. Следствием этих публикаций стали настороженность к парацетамолу и ограничение его применения до субтерапевтических доз. Так, в руководстве для врачей «Лекарственные средства» М.Д.Машковского доза парацетамола для взрослых составляет 0,2-0,4 г 2-3 раза в день, тогда как суточная доза парацетамола, рекомендованная ВОЗ для взрослых, составляет 4 г. . Ограничения дозы стали, по-видимому, причиной низкой клинической эффективности парацетамола и, как следствие, его ограниченного применения практикующими врачами. Вместе с тем применение других безрецептурных анальгетиков (например, АСК), которые для определенных групп пациентов являются менее безопасными, может привести к значительному увеличению лекарственных осложнений у населения . Актуальность проблемы безопасности безрецептурных анальгетиков подчеркивает и1 тот факт, что 19-20 сентября 2002 г. Агентство по контролю лекарств и продуктов питания США (FDA) на специализированном заседании рассматривало вопрос безопасности применения парацетамола и нестероидных противовоспалительных средств в составе безрецептурных лекарственных средств в аспекте их гепато- и гастротоксичности, в том числе у лиц, злоупотребляющих алкоголем.

Безопасное применения безрецептурных анальгетиков в РФ также осложняется высоким уровнем потребления алкоголя, который, с одной стороны, значительно повышает риск развития желудочно-кишечного кровотечения при совместном употреблении с Н1ШП, с другой, может оказывать влияние на метаболизм анальгетиков в печени и, как следствие, на их гепатотоксичность. Если у лиц, получавших АСК, относительный риск развития желудочно-кишечного кровотечения составлял 3,0, а у принимавших алкоголь - 2,8, то при их одновременном употреблении он возрастал до 8,1 . В отечественной литературе вопросу возможности применения парацетамола у лиц, злоупотребляющих алкоголем, и риска развития эрозивно-язвенных поражений слизистой оболочки желудка уделяется недостаточное внимание . В специализированной прессе ведется широкая дискуссия о возможности гепатотоксического действия парацетамола в терапевтических дозах у пациентов с хроническими заболеваниями печени и у лиц, злоупотребляющих алкоголем . Проблема безопасного применения парацетамола в аспекте его потенциальной гепатотоксичности усугубляется неуклонным ростом числа пациентов с хроническими заболеваниями печени и поджелудочной железы, в том числе алкогольной этиологии .

Широкая распространенность суставных заболеваний и НПВП-гастропатии в результате их лечения поднимает проблему безопасного применения анальгетиков, разрешенных к отпуску без рецепта, у этой категории пациентов. Данные о возможности применения парацетамола при НПВП-гастропатии в доступной отечественной и зарубежной литературе отсутствуют.

Не менее актуальным вопросом является применение анальгетиков у детей в возрасте до 3 лет в качестве жаропонижающих средств, когда особенно высока частота реакций на лекарственные препараты . Имеющиеся сообщения о возможности развития агранулоцитоза у детей в результате применения парацетамола как и в случаях с метамизолом, с одной стороны, и отсутствие в доступной литературе данных о влиянии безрецептурных анальгетиков на состояние крови у этой группы пациентов, с другой, делает актуальным исследование воздействия парацетамола на реологические показатели крови у детей с лихорадкой - одной из наиболее частых причин назначения анальгетиков.

Таким образом, существует объективная необходимость дополнительных исследований безопасности парацетамола как безрецептурного анальгетика у пациентов, имеющих в анамнезе язвенно-эрозивные поражения слизистой оболочки желудка, хронические заболевания печени, а также у лиц, злоупотребляющих алкоголем, и у детей в возрасте до 3 лет.

Проведение подобных исследований на примере парацетамола как модельного анальгетика может способствовать формированию принципов клинической оценки безопасности и эффективности безрецептурных анальгетиков в целом. Указанные обстоятельства определяют актуальность проведенной работы.

Цель работы: оптимизация симптоматической лекарственной терапии болевого и лихорадочного синдромов у пациентов с повышенным риском формирования нежелательных эффектов анальгетиков, разрешенных к отпуску без рецепта, путем анализа их использования и частоты токсических реакций, клинико-экспериментального изучения эффективности и безопасности использования парацетамола в качестве модели, разработки на этой основе алгоритмов применения и принципов оценки безопасности безрецептурных анальгетиков.

Задачи исследования:

1. Установить объем, структуру потребления анальгетиков, разрешенных к отпуску без рецепта в Российской Федерации, и частоту токсических реакций, потребовавших госпитализации в результате их применения.

2. Изучить влияние изолированного и совместного применения парацетамола и этанола на морфологическую картину печени и слизистой оболочки желудка у экспериментальных животных (крыс).

3. Установить эффективность парацетамола в отношении болевого синдрома в составе комплексной терапии у больных с обострением хронического панкреатита алкогольной этиологии.

4. Оценить эффективность и безопасность парацетамола при лихорадочном синдроме у больных хроническими заболеваниями печени без признаков печеночной недостаточности, включая пациентов с гриппоподобным синдромом на фоне интерферонотерапии хронического вирусного гепатита С (ХВГС).

5. Исследовать влияние парацетамола на состояние слизистой оболочки желудка у пациентов с гастропатией, вызванной применением НПВП, и возможность применения парацетамола в качестве обезболивающего средства у пациентов с деформирующим остеоартрозом (ДОА), осложненным НПВП-гастропатией.

6. Определить безопасность и эффективность парацетамола у детей в возрасте до 3 лет с лихорадкой и оценить его влияние на реологические показатели крови.

7. Оптимизировать стандарты лечения болевого и лихорадочного синдромов у отдельных контингентов больных с повышенным риском осложнений на применение анальгетиков (хронический панкреатит алкогольной этиологии, ХВГС и цирроз печени, НПВП-гастропатия, дети в возрасте до 3 лет) и предложить подходы к оценке безопасности анальгетиков, разрешенных к отпуску без рецепта.

Научная новизна

Установлены объем и соотношение потребления анальгетиков, разрешенных к отпуску без рецепта в Российской Федерации (АСК, метамизол и парацетамол). Впервые определены частота и причины отравлений безрецептурными анальгетиками, потребовавшие госпитализации в специализированный токсикологический центр.

Показано отсутствие гепатотоксического и гастротоксического действия парацетамола в терапевтических дозах при сопутствующем употреблении этанола.

Впервые продемонстрирована безопасность и эффективность парацетамола в составе комбинированной терапии болевой формы хронического панкреатита алкогольной этиологии.

Доказаны эффективность парацетамола в отношении гриппоподобного синдрома, развившегося вследствие интерферонотерапии, и отсутствие отрицательного воздействия на показатели лабораторных тестов, отражающих состояние печени, у пациентов с ХВГС и циррозом печени.

Установлено отсутствие негативного влияния парацетамола на слизистую оболочку желудка у больных ДОА с гастропатией в результате применения НПВП.

Определены новые показания к назначению парацетамола для купирования болевого синдрома при хроническом панкреатите и ДОА, осложненным НПВП-гастропатией.

Впервые выявлено положительное влияние парацетамола на реологические показатели крови и на клеточную мембрану лейкоцитов у детей в возрасте до 3 лет с лихорадочным синдромом на фоне острых респираторных заболеваний.

Разработаны подходы к применению безрецептурных анальгетиков у отдельных категорий больных и предложены принципы клинической оценки безопасности препаратов, разрешенных к отпуску без рецепта.

Практическая значимость

Обоснована целесообразность изменения практики применения анальгетиков, разрешенных к отпуску без рецепта в Российской Федерации, с расширением использования парацетамола на основании данных о частоте тяжелых осложнений, потребовавших госпитализации.

В результате исследований подтверждена высокая переносимость парацетамола в терапевтической дозе у пациентов с хроническими заболеваниями печени и поджелудочной железы, включая лиц с отягощенным алкогольным анамнезом, и у детей в возрасте до 3 лет с лихорадкой на фоне острых респираторных заболеваний. На основании последнего предложен алгоритм купирования лихорадки у детей до 3 лет.

Расширены показания к применению парацетамола: при болевом синдроме вследствие обострения хронического панкреатита, при инфекционной лихорадке у больных хроническими вирусным гепатитом и циррозом печени, при гриппоподобном синдроме в результате интерферонотерапии, проводимой пациентам с вирусным гепатитом С, при ДОА, осложненным НПВП-гастропатией. Усовершенствован алгоритм лечения и профилактики НПВП-гастропатии.

Внедрение в клиническую практику результатов исследования позволит уменьшить частоту нежелательных реакций у пациентов с высоким риском осложнений в результате использования анальгетиков, разрешенных к отпуску без рецепта, и снизить прямые и косвенные финансовые затраты на лечение таких осложнений.

Реализация результатов исследования

Практические рекомендации диссертации используются в работе отделений клиники пропедевтики внутренних болезней, гепатологии и гастроэнтерологии имени В.Х. Василенко ГОУ ВПО «Московская медицинская академия имени И.М. Сеченова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию», ФГУ «Московский НИИ педиатрии и детской хирургии Росмедтехнологий», детском отделении ОГУЗ «Ивановская областная клиническая больница».

Материалы работы внедрены в учебный процесс на кафедре фармакологии лечебного факультета ГОУ ВПО «Московская медицинская академия имени И.М. Сеченова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» и на кафедре фармакологии и клинической фармакологии ГОУ ВПО «Ивановская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Издано методическое руководство для врачей и студентов «Ненаркотические анальгетики» (Иваново, 1999).

Разработаны рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации «Профилактика и лечение поражений слизистой оболочки желудка, обусловленных приемом нестероидных противовоспалительных средств (НПВП-гастропатии)» (Москва, 2000).

Издано пособие Министерства здравоохранения Российской Федерации для врачей «Рациональное применение антипиретиков у детей» (Москва, 2000).

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

1. Использование безрецептурных анальгетиков в Российской Федерации характеризуется преобладанием потребления АСК и метамизола, высокой частотой тяжелых токсических реакций, требующих госпитализации в результате их применения, что обосновывает целесообразность оптимизации подходов к назначению безрецептурных анальгетиков в Российской Федерации и более широкому применению парацетамола.

2. Экспериментальные данные и клинические результаты применения парацетамола в терапевтических дозах у больных хроническими заболеваниями печени, обострением хронического панкреатита алкогольной этиологии, НПВП-гастропатией и предполагаемым высоким риском нежелательных реакций на применение анальгетиков, разрешенных к отпуску без рецепта, свидетельствуют о его достаточной эффективности и отсутствии клинически значимого токсического действия при непродолжительном использовании.

3. Парацетамол является безопасным и эффективным средством купирования лихорадочного состояния у детей в возрасте до 3 лет и оказывает положительное влияние на реологические показатели крови.

4. Для оценки безопасности анальгетиков в качестве средств безрецептурного отпуска целесообразно проводить анализ данных об их нежелательных эффектах, потреблении, частоты тяжелых токсических реакций, а также исследование безопасности данных препаратов в группах повышенного риска развития осложнений в результате их применения.

Похожие диссертационные работы по специальности «Внутренние болезни», 14.00.05 шифр ВАК

  • Оценка эффективности и безопасности некоторых нестероидных противовоспалительных препаратов для купирования болевого синдрома в практике дежурного врача в многопрофильном стационаре 2010 год, кандидат медицинских наук Тамкаева, Макка Казбековна

  • Сравнительная эффективность ингибиторов протонной помпы в лечении гастропатии, индуцированной приемом нестероидных противовоспалительных препаратов 2005 год, кандидат медицинских наук Стасева, Ирина Вячеславовна

  • Клинические особенности, механизмы развития и диагностические критерии патологии гастродуоденальной зоны при хронических диффузных заболеваниях печени 2007 год, кандидат медицинских наук Сафонова, Маргарита Викторовна

  • Эффективность и безопасность нестероидных противовоспалительных препаратов при больных синдромах на этапе оказания скорой медицинской помощи 2004 год, кандидат медицинских наук Гирель, Оксана Ивановна

  • Особенности патогенеза и факторы риска осложнений при лечении нестероидными противовоспалительными препаратами у больных остеоартрозом (клинико-экспериментальное исследование) 2005 год, кандидат медицинских наук Коломиец, Елена Витальевна

Заключение диссертации по теме «Внутренние болезни», Макарьянц, Максим Леонидович

1. Изучение Российского потребительского рынка анальгетиков, разрешенных к отпуску без рецепта врача, свидетельствует о том, что чаще других применяются метамизол натрия и АСК - более 665 и 503,5 т соответственно. Высокая частота тяжелых токсических реакций в результате применения этих препаратов (более 44,9% на метамизол и более 31,0% на АСК) свидетельствует о целесообразности оптимизации симптоматической терапии болевого и лихорадочного синдромов путем более широкого применения менее токсичных анальгетиков.

2. Результаты проведенных исследований показали, что парацетамол в терапевтических дозах не оказывает значимого влияния на структуру слизистой оболочки желудка экспериментальных животных. Применение парацетамола на фоне потребления этанола не приводит в эксперименте к морфологическим изменениям, отличным от таковых при изолированном применении этанола.

3. Парацетамол в терапевтических дозах при ограниченной продолжительности применения не вызывает структурных изменений печени у экспериментальных животных. Морфологические изменения печени у экспериментальных животных после введения этанола в комбинации с парацетамолом не отличаются от таковых при изолированном применении этанола, что свидетельствует об отсутствии усиления гепатотоксического действия этанола парацетамолом в терапевтических дозах.

4. Применение парацетамола в составе комплексной терапии у больных с обострением хронического панкреатита алкогольной этиологии способствует достоверному уменьшению интенсивности болевого синдрома и не оказывает отрицательного влияния на состояние печени, почек и сердечно-сосудистой системы.

5. Полученные данные об эффективности и хорошей переносимости парацетамола в терапевтических дозах при болевом синдроме у пациентов с обострением хронического панкреатита алкогольной этиологии могут служить основанием для расширения показаний применения парацетамола.

6. У пациентов с хроническими заболеваниями печени парацетамол в терапевтических дозах обладает высокой эффективностью и переносимостью при купировании лихорадки, включая гриппоподобный синдром, возникающий в результате интерферонотерапии, что также расширяет показания к его применению.

7. Результаты динамического эндоскопического исследования свидетельствуют о том, что у больных с ДОА, осложненным НПВП-гастропатией, парацетамол в терапевтических дозах при краткосрочном курсе лечения не вызывает развития язв, эрозий и геморрагий слизистой оболочки желудка. Парацетамол может применяться у больных с ДОА вместо НПВП для купирования болей в суставах в тех случаях, когда имеющиеся эрозии и язвы желудка и двенадцатиперстной кишки делают нежелательным продолжение приема НПВП, а клинический эффект парацетамола является достаточным.

8. Парацетамол хорошо переносится и оказывает выраженный эффект при лечении лихорадки у детей в возрасте до 3 лет с острыми респираторными заболеваниями. При этом парацетамол улучшает микрореологические свойства клеточных мембран лейкоцитов и восстанавливает их нормальную адгезивную способность. Учитывая имеющиеся ограничения для применения АСК и метамизола в педиатрической практике, парацетамол может считаться препаратом выбора для лечения лихорадки у детей.

9. Комплексный клинический подход к оценке эффективности и безопасности парацетамола, включающий анализ потребления, сравнительной частоты отравлений и переносимости препарата в группах повышенного риска лекарственных осложнений, позволяет получить объективные данные о возможности его применения в качестве безрецептурного средства и может быть использован для оценки других препаратов, разрешенных к отпуску без рецепта.

1. Парацетамол в терапевтических дозах повышает эффективность проводимого лечения и хорошо переносится пациентами с болевым синдромом при обострении хронического панкреатита алкогольной этиологии и может быть включен в состав комплексной терапии.

2. Учитывая, что парацетамол не вызывает поражения слизистой оболочки желудка у больных ДОА с НПВП-гастропатией, его следует считать анальгетиком выбора у этой категории пациентов. В тех случаях, когда эффективность парацетамола в отношении болевого суставного синдрома у пациентов с ДОА оказывается достаточной, целесообразно его назначение вместо НПВП.

3. Принимая во внимание ограничения по применению АСК и метамизола натрия в педиатрической практике, парацетамол можно считать препаратом выбора для лечения лихорадки у детей раннего возраста.

4. Для купирования лихорадки различной этиологии у пациентов с хроническими заболеваниями печени с сохранной функцией, в том числе при проведении интерферонотерапии у пациентов с вирусным гепатитом С, целесообразно назначать парацетамол в терапевтических дозах короткими курсами под контролем врача.

5. Парацетамол следует считать предпочтительным препаратом для пациентов с повышенным риском развития лекарственных осложнений в результате применения анальгетиков, разрешенных к отпуску без рецепта, в том числе в качестве жаропонижающих средств.

6. Для оценки безопасности и возможности применения анальгетиков, разрешенных к отпуску без рецепта врача, у пациентов с высоким риском лекарственных осложнений целесообразно применять принцип комплексного клинического подхода, включающий анализ данных о потреблении, частоты отравлений и развития осложнений вследствие применения препарата в группах повышенного риска.

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Макарьянц, Максим Леонидович, 2007 год

1. Автандилов Г.Г. Медицинская морфология. М.: Медицина, 1990

2. Баранов А.А., Геппе Н.А. Оптимизация жаропонижающей терапии у детей раннего возраста с респираторными вирусными инфекциями // Рос. педиатр. журн.-1999.-№5.-С.52-54.

3. Бирко Н.И., Лыткина И.Н., Шулакова Н.И. Состояние заболеваемости и перспективы вакцинопрофилактики гепатита в Москве // Леч. врач.-2000.-№8.-С.20-24.

4. Верткин А.Л., Тополянский А.В., Гирель О.И. Эффективное обезболивание в онкологии // РМЖ.-2003.-Т.11, № 26.-С.1455-1457.

5. Выписка из протокола №13 от 24 декабря 1998 г. Решение Фармакологического комитета по препарату ПАРАЦЕТАМОЛ.

6. Выписка из протокола №2 от 25 марта 1999 г. Решение Фармакологического комитета по препарату АЦЕТИЛСАЛИЦИЛОВАЯ КИСЛОТА.

7. Выписка из протокола №12 от 26 октября 2000 г. Решение Фармакологического комитета по препарату АНАЛЬГИН (МЕТАМИЗОЛ НАТРИЯ).

8. Геппе Н.А. К вопросу об использовании антипиретиков у детей // Клин, фармакол. и тер.-2000.-№5.-С.51-54.

9. Гуськова Т.А., Фисенко В.П., Чичерина Л.А. Группы риска поражения печени парацетамолом в России // Эффективность и безопасность парацетамола как безрецептурного лекарственного средства: Матер, симп. М., 1998.-С.9-10.

10. Ивашкин В.Т., Фисенко В.П., Маевская М.В. Основные принципы метаболизма лекарств и безопасное применение парацетамола // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол.-1999.-№2.-С.83-88.

11. Ивашкин В.Т., Фисенко В.П. Оценка безопасности применения ненаркотических анальгетиков у лиц, злоупотребляющих алкоголем // Клин, фармакол. и тер.- 2000.- №5.-С.56-57.

12. Ивашкин В.Т., Фисенко В.П., Шептулин А.А. Ненаркотическиеанальгетики, алкоголь и печень // Клин. мед.-1999.- №9.-С.35-36.

13. Княжеская Н.П., Чучалин А.Г. Нестероидные противовоспалительные препараты и бронхиальная астма // Клин, фармакол. и тер.-2000.-№5.-С. 57-59.

14. Лужников Е.А., Суходолова Г.Н. Обеспечение безопасности парацетамола в клинической практике // Эффективность и безопасность парацетамола как безрецептурного лекарственного средства: Матер, симп. М.,-1998.-С.9-10.

15. Машковский М.Д. Лекарственные средства. М.: Медицина, 1993.-Ч. I.-C.203.

16. Минушкин О.Н. Хронический панкреатит: эпидемиология, этиология, классификация // Фарматека.-2007.- №2.-С.53-57.

17. Насонов Е.Л., Каратеев А.Е. Гастропатия, связанная с приемом нестероидных противовоспалительных препаратов // Клин, мед.-2000.-№ 4.-С 4-9.

18. Насонов Е.Л., Насонова В.А. Фармакотерапия боли: взгляд ревматолога // Consilium Medicum.-2000.-№12.-C.509-14.

19. Насонов Е.Л. Применение нестероидных противовоспалительных препаратов и ингибиторов циклооксигеназы-2 в начале XXI века // РМЖ.-2003.-Т. 11, № 7.-С.375-378.

20. Приказ МЗ РФ от 19.07.99 г. №287 «О перечне лекарственных средств, отпускаемых без рецепта врача».

21. Таболин В.А. Клиническая фармакология в педиатрии // М.: Медицина 1993.

22. Таточенко В.К. Рациональное применение жаропонижающих средств у детей // Рус. мед. журн.-2000.- №1.-С.40-42.

23. Филатова Е.Г., Вейн A.M. Фармакотерапия боли // Рус. мед. журн.-1999.- №8.-С.4-8. .

24. Шептулин А.А. Ненаркотические анальгетики и нестероидные противовоспалительные средства и эрозивно-язвенные поражения слизистой оболочки желудка // Клин. мед.-1999.- №2.-С.12-16.

25. Шептулин А.А., Ивашкин В.Т. Ненаркотические анальгетики и поражения слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки // Клин, фармакол. и тер.-2000.- №5.-С.4-6.

26. Шостак Н.А. и др. К вопросу о желудочно-кишечных кровотечениях, индуцированных нестероидными противовоспалительными препаратами // Вестн. РГМУ.-1999.-№5.-С.72-77.

27. Abeck D. et al. Acetaminophen-induced progressive pigmentary purpura (Schamberg"s disease) // J. Am. Acad. Derm.-1992.-Vol.27.-P. 123-4.

28. Abernethy O.R. et al. Increased metabolic clearance of acetaminophen with oral contraceptive use // Obstet. Gynecol.-1982.-Vol.60.-P.338-41.

29. Abernethy O.R et al. Differential effects of cimetidine on drug oxidation (antipyrine and diazepam) vs. conjugation (acetaminophen and torazepam): Prevention of acetaminophen toxicity by cimetidine // J. Pharmacol. Exp. Ther.-1983.-Vol.224.-P.508-13.

30. Abernathy. D.R. et al. Probenecid impairment of acetaminophen and lorazepam clearance: Direct inhibition of ether glucuronide formation // J. Pharmacol. Exp. Ther.-1985.-Vol.234.-P.345-9.

31. Acetaminophen toxicity in children. American Academy of Pediatrics Committee on Drugs // Pediatrics.-2001.-Vol. 108.-P. 1020-4.

32. Addy D.P. Cold comfort for hot children // Br. Med. J.-1983.-Vol.286.-P. 1163-4.

33. Adjepon-Yamoah K.K. et al. The effect of chloroquine on paracetamol disposition and kinetics // Br. J. Clin. Pharmacol.-1986.-Vol.21.-P.322-4.

34. Aggarwal P. et al. Paracetamol poisoning // Journal of the Association of Physicians of India.-1998.-Vol.46 (9).-P.830.

35. Ajgaonkar V.S. et al. Dipyrone versus paracetamol: a double-blind study in typhoid fever//J. Int. Med. Res.-1988.-Vol.l6.-P.225-30.

36. Alander S.W., Dowd M.D., Bratton S.L., Kearns G.L. Pediatric acetaminophen overdose: Risk factors associated with hepatocellular injury // Archives of Pediatrics and Adolescent Medicine.-2000.-Vol. 154/4.-P. 346-50.

37. Albin H. et al. Effect of two antacids on the bioavailability of paracetamol. //Eur. J. Clin. Pharmacol.-1985.-Vol.29.-P.251 -253.

38. Andreason P.B., Mutters L. Paracetamol (acetaminophen) clearance in patients with cirrhosis of the liver // Acta. Med. Scand.-1979.-Vol.624 (Suppl.).-P.S99-105.

39. Andersohn F., Konzen C., Garbe E. Systematic review: agranulocytosis induced by nonchemotherapy drugs // Ann Intern Med.-2007.-May 1.-Vol.146 (9).-P.657-65.

40. Andrews W.H.H. and Orbach J. A study of compounds which initiate and block nerve impulses in the perfused rabbit liver // Br. J. Pharmacology.-1973 .-Vol.49.-P. 192-204.

41. Andrews R.S. et al. Isolation and identification of paracetamol metabolites //J. Int. Med. Res.-1976.-Vol.4 (Suppl. 4).-P.S34-9.

42. Annual Report of the American Association of Poison Control Centers Toxic Exposure.-1995.

43. Anon C. Any Questions? Paracetamol toxicity // Br. Med. J.-1973 .-Vol.4. P.607.

44. Arana A., Morton N.S., Hansen T.G. Treatment with paracetamol in infants//Acta anaesthesiologica Scandinavica.-2001.-Vol.45 (l).-P.20-9.

45. Araman R., Olsson R. Elimination of paracetamol in chronic liver disease // Acta. Hepatogastroenterol.-1978.-Vol.25.-P.283-6.

46. Autret-Leca E., Bera A.-P.J. Fever in children: Paracetamol is mostly sufficient // Revue du Praticien Medecine Generale.-2000.-Vol. 14/487.-P.245-248.

47. Bagnall W.E. et al. The gastrointestinal absorption of paracetamol in the rat //J. Pharm. Pharmacol.-1979.-Vol.31 .-P. 157-160.

48. Bajorek P. et. al. Lack of inhibition of paracetamol absorption by codeine // Br. J. Clin. Pharmacol.-1978.-Vol.5.-P.346-348.

49. Balzer B. Paracetamol and asthma // Thorax, Oct.-2000.-Vol.55 (10).-P.882.

50. Bannwarth В., Pehourcq F., Mejjad O., Vittecoq O. Treatment ofosteoarthritis in the elderly: How should paracetamol be prescribed? // PresseMedicale.-2001.-Vol.30/10.-P.498.

51. Baraka O.Z. et. al. The effect of propranolol on paracetamol metabolism in man //Br. J. Clin. Pharmacol.-1990.-Vol.29.-P.261-264.

52. Bareille M.P., Montastruc J.L., Lapeyre-Mestre M. Liver damage and nonsteroidal anti-inflammatory drugs: A case/non-case study in the French Pharmacovigilance Database // Therapie.-2001.-Vol.56/1.-P.51-55.

53. Barker J.O. et al. Chronic excessive acetaminophen use and liver damage // Ann. Int. Med.-1977.-Vol.87.-P.299-301.

54. Barraclogh M.A., Nilam F. Renal tubular reabsorption of acetaminophen after vasopressin administration in man // Experimental.-1973.-Vol.29.-P.448-449.

55. Beaver W.T. Aspirin and acetaminophen as constituents of analgesic combinations //Arch. Int. Med.-1981.-Vol.l41/3 (Spec.No).-P.293-300.

56. Beaver W.T. Comparison of analgesic effects of acetaminophen and codeine and their combinations in patients with post-operative pain //Clin. Pharmacol. Ther.-1978.-Vol.23.-P. 108.

57. Beck D.H. et al. The pharmacokinetics and analgesic efficacy of larger dose rectal acetaminophen (40 mg/kg) in adults: A double-blinded, randomized study // Anesthesia and Analgesia.-2000.-Vol.90/2.-P.431-6.

58. Bennett P.M. et al. Paracetamol metabolism in overdosed patients // Br. J. Clin. Pharmacol.-1981 .-Vol. 11 .-P. 110-11.

59. Bennett P.N. et al. Transfer of paracetamol, ampicillin and caffeine to breast milk // Br. J. Pharmacol.-1983 .-Vol.30 (Suppl.).-P.S482.

60. Bennett W.M. et al. Guide to drug usage in adult patients with impaired renal functions // JAMA.-1973.-Vol.223.-P.991-7.

61. Benson G.D. Acetaminophen in chronic liver disease // Clin.

62. Pharmacol.Ther.-1983 .-Vol.33 .-P.95-101.

63. Bentur Y., Cohen O. Dipyrone overdose // J. Toxicol. Clin. Toxicol.-2004.-Vol.42 (3).-P.261-5.

64. Berg K.J. et al. Acute effects of paracetamol on prostaglandin synthesis and renal function in normal man and in patients with renal failure // Clin. Nephrol.-1990.-Vol.34.-P.255-62.

65. Bernal M.L. et al. Glutation reducido eritrocitario у tioeteres urinarios en ninos tratados con paracetamol // Anales Espanoles de Pediatria.-1993.-Vol.39.-P.501-5.

66. Berry F.N. et al. Relief of severe pain with acetaminophen in a new dose formulation versus propoxyphene hydrochloride 65 mg and placebo. A comparative double-blind study // Curr. Ther. Res.-1975.-Vol.l7.-P.361-8.

67. Beuhler M.C., Curry S.C. False positive acetaminophen levels associated with hyperbilirubinemia // Clin. Toxicol. (Phila).-2005.-Vol.43 (3).-P.167-70.

68. Billon A. et al. Effects of cellulose derivatives and additives in the spray-drying preparation of acetaminophen delivery systems // Drug Development and Industrial Pharmacy.-1999.-Vol.25/l 1.-P. 1149-1156.

69. Bippi H., Frolich J.C. Effects of acetylsalicylic acid and paracetamol alone and in combination on prostanoid synthesis in man // Br. J. Clin. Pharmacol.-1990.-Vol.29.-P.3 05-310.

70. Blot W., McLaughlin J. GI bleeding in relation to analgesic use. //World Congress of Gastroenterology. Vienna, 1998 // Abstracts. Digestion.-1998.-Vol.59 (Suppl.3).-P.S207.

71. Boeljinga J.J. et al. Interaction between paracetamol and coumarin anticoagulants // Lancet.-1982.-Vol.l.-P.506.

72. Bolanowska W., Gessner T. Drug interactions: Inhibition of acetaminophen glucuronidation by drugs // J. Pharmacol. Exp.Ther.-1978.-Vol.206.-P.233-238.

73. Bonkowsky H.L. et al. Chronic hepatic inflammation and fibrosis due to low doses of paracetamol // Lancet.-1978.-Vol.l.-P.1016-18.

74. Bonkowsky J.L., Frazer J.K., Buchi K.F., Byington C.L. Metamizole use by Latino immigrants: a common and potentially harmful home remedy // Pediatrics.-2002, Jun.-Vol.109 (6).-P.98.

75. Botting R. Mechanism of action of acetaminophen: is there a cyclooxygenase 3? // Clinical infectious diseases.-2000.-Vol.31 (Suppl.5).-P.S202-210.

76. Botting R., Ayoub S.S. COX-3 and the mechanism of action of paracetamol/acetaminophen // Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids.-2005, Feb.-Vol.72 (2).-P.85-87.

77. Bradley J.D. et al. Comparison of an anti-inflammatory dose of ibuprofen, analgesic dose of ibuprofen, and acetaminophen in the treatment of patients with osteoarthritis of the knee //N. Engl. J. Med.-1991.-Vol.325.-P.87-91.

78. Bradley J.D., Katz B.P., Brandt K.D. Severity of knee pain does not predict a better response to an antiinflammatory dose of ibuprofen than to analgesic therapy in patients with osteoarthritis // Journal of Rheumatology.-200 l.-Vol.28/5.-P. 1073-1076.

79. Brandt K.D. The Role Analgesic in the Management of Osteoarthritis Pain //American J. of Therapeutics.-2000.-Vol.7/2.-P.75- 91.

80. Brandt K.D., Mazzuca S.A., Buckwalter K.A. Acetaminophen, like conventional NSAIDs, may reduce synovitis in osteoarthritic knees // Rheumatology (0xford).-2006, Nov.-Vol.45 (11).-P. 1389-94.

81. Bridger S. et al. Deaths from low dose paracetamol poisoning // BMJ.-1998.-Vol.316.-P. 1724-1725.

82. Brodie B.B., Axelrod J. The fate of acetanilide in man // J. Pharmacol. Exp. Ther.-1948.-Vol.94.-P.29-38.

83. Brodie B.B., Axelrod J. The fate of acetophenetidin (phenacetin) in man and methods for the estimation of acetophenetidin and its metabolites in biological material // J. Pharmacol. Exp. Ther.-1949.-Vol.97.-P.58-67.

84. Brown K.A., Coffins A.J. Action of non-steroidal anti-inflammatory drugs in human and rat peripheral leucocyte migration in vitro // Ann. Rheum. Dis.-1977.-Vol.36.-P.239-242.

85. Brune K. et al. The avian microcrystal arthritis. II. Central versusperipheral effects of sodium salicylate, acetaminophen and colchicine // Agents Actions.- 1974.-Vol.43.-P.27-33.

86. Brune K., Glatt M. The avian microcrystal arthritis. IV. The impact of sodium salicylate, acetaminophen and colchicine on leucocyte invasion and enzyme liberation in vivo // Agents Actions.-1974.-Vol.4.-P. 101-107.

87. Buchanan N., Moodley G.P. Interaction between chloramphenicol and paracetamol // Br. Med. J.-1979.-Vol.2.-P.307-308.

88. Byer A.J. et al. Acetaminophen overdose in the third trimester of pregnancy // JAMA.-1982.-Vol.247.-P.3114-3115.

89. Camu F., Van de Velde A., Vanlersberghe C. Nonsteroidal antiinflammatory drugs and paracetamol in children // Acta Anaesthesiologica Belgica.-2001 .-Vol.52/1 .-P. 13-20.

90. Caravati E.M. Unintentional acetaminophen ingestion in children and the potential for hepatotoxicity // Journal of Toxicology. Clinical Toxicology.-2000.-Vol.3 8/3 .-P.291 -296.

91. Caravati E.M. et al. Safety of childhood acetaminophen overdose // Annals of Emergency Medicine.-2001.-Vol.37/1.-P.l 14-116.

92. Castaneda-Hemandez C. et al. Pharmacokinetic/pharmacodynamic analysis of the interaction between acetaminophen and caffeine // Proc.West. Pharmacol.-1992.-Vol.35.-P.5-9.

93. Catti A., Monti T. Treatment of infants with acute upper respiratory tract inflammations. A double-blind comparison between nimesulide and paracetamol suppositories // Clin. Trials. J.-1990.-Vol.27.-P.327-335.

94. Chakrabarti A.K., Lloyd G.H. Gross paracetamol overdose with recovery // Practitioner.-1973 .-Vol.210.-P.408-411.

95. Chan A.T., Manson J.E., Albert C.M, et al. Nonsteroidal antiinflammatory drugs, acetaminophen, and the risk of cardiovascular events // Circulation.-2006, Mar. 28.-Vol.13 (12).-P.1578-87.

96. Chern I. et al. Is it safe to give acetaminophen to alcoholics. A metabolic study // Veterinary and Hum. Toxicology.-1993 .-Vol.6.-P.278-284.

97. Chiou W.L. Estimation of hepatic first-pass effect of acetaminophen in humans after oral administration // J. Pharm. Sci.-l 975 .-Vol.64.-P. 17341735.

98. Clark E., Plint A.C., Correll R., et al. A randomized, controlled trial of acetaminophen, ibuprofen, and codeine for acute pain relief in children with musculoskeletal trauma // Pediatrics.-2007, Mar.-Vol.119 (3).-P.460-467.

99. Clark J.H. et al. Fatal acetaminophen toxicity in a 2-year-old // J. Indiana State Mod. Assoc.-1983.-Vol.76.-P.832-835.

100. Clark R. et al. Hepatic damage and death from overdose of paracetamol // Lancet.-1973.-Vol.l.-P.56-59.

101. Clark W.G. The antipyretic effects of acetaminophen and sodium salicylate on endotoxin-induced fever in cats // J. Pharmacol. Exp. Ther.-1970.-Vol.-175.-P.469-475.

102. Clark W.G., Alderdice M.T. Inhibition of leukocytic pyrogen-induced fever by intracerebroventricular administration of salicylate and acetaminophen in the cat // Proc. Soc. Exp. Biol.-1972.-Vol.140.-P.339-403.

103. Cold, cough, allergy, bronchodilator, and antiasthmatic drug products for over-the-counter human use: tentative final monograph for over the counter products. Federal Register 52.30042-30056. 31898-31914,1987; 50.22202241.1985.

104. Cranswick N., Coghlan D. Paracetamol Efficacy and Safety in Children: The First 40 Years // American J. of Therapeutics.-2000.-Vol.7/2.-P.123-35.

105. Critchley J.A. Prescott L. Paracetamol metabolism in heavy drinkers // Br. J. Clin. Pharmacol.-1982.-Vol.l3.-P.276-277.

106. Daly F.F., Dart R.C., Prescott L.F. Accidental paracetamol overdosing and fulminant hepatic failure in children // Medical journal of Australia, Nov.20.-2000.-Vol. 173 (10).-P.558-560.

107. Daly F.F., O"Malley G.F., Heard K. et al. Prospective evaluation of repeated supratherapeutic acetaminophen (paracetamol) ingestion // Ann. Emerg. Med.-2004, Oct.-Vol.44 (4).-P. 393-398.

108. Damen L., Bruijn J.K., Verhagen A.P. et al. Symptomatic treatment of migraine in children: a systematic review of medication trials // Pediatrics.-2005, Aug.-Vol.116 (2).-P.295-302.

109. D"Arcy P.F. Drug interactions with oral contraceptives // Drug Intell. Clin. Pharm.-1986.-Vol.20.-P.353-362.

110. Dart R.C. et al. Treatment of Pain or Fever with Paracetamol (Acetaminophen) in the Alcoholic patient: A Systemic Review //American J. of Therapeutics.-2000.-Vol.7/2.-P.l 15-123.

111. Dart R.C., Erdman A.R., Olson K.R. et al. American Association of Poison Control Centers. Acetaminophen poisoning: an evidence-based consensus guideline for out-of-hospital management // Clin. Toxicol. (Phila).-2006.-Vol.44 (1).-P.1-18.

112. Dascombe M.J., Milton A.S. The effects of cyclic adenosine 3,5 -monofosfate in cerebrospinal fluid during thermoregulation and fever // J.Physiology.-1975.-Vol.250.-P. 143-60.

113. Davis M. et al. Metabolism of paracetamol after therapeutic and hepatotoxic doses in man // J. Int. Med. Res.-1976.-Vol.4 (Suppl.).-P.S40-45.

114. Davis K.M., Esposito M.A., Meyer B.A. Oral analgesia compared with intravenous patient-controlled analgesia for pain after cesarean delivery: a randomized controlled trial // Am. J. Obstet. Gynecol.-2006, Apr.-Vol.194 (4).-P.967-971.

115. Day R.O. et al. The Position of Paracetamol in the World of Analgesics // American J. of Therapeutics.-2000.-Vol.7/2.-P.51-55.

116. Deery S., Loke Y.K. Risk of gastrointestinal haemorrhage with long term use of aspirin: meta-analysis // BMJ.-2000.-Vol.N7270.-P.l 183-1186.

117. De Haro L. et al. Accidental ingestion of paracetamol in the form of paediatric syrup (Efferalgan). Experience of Marseille Poison Control Center in 1998 // Therapie.-1999.-Vol.54/6.-P.771-773.

118. Dhiwakar M., Brown P.M. Are adjuvant therapies for tonsillectomy evidence based? // J. Laryngol. 0tol.-2005, Aug.-Vol.l 19 (8).-P.614-619.

119. Dordoni B. et al. Reduction of absorption of paracetamol by activated charcoal and cholesteramine: a possible therapeutic measure // Br. Med. J.-1973.-Vol.3.-P.86-87.

120. Dougall J.R. et al. Paracetamol absorption from Paramax, Panadol and Solpadeine // Br. J. Clin. Pharmacol.-1983.-Vol.15.-P.487-489.

121. Draganov P., Durrence H., Cox C., Reuben A. Alcohol-acetaminophen syndrome. Even moderate social drinkers are at risk // Postgrad Med.-2000.-Vol. 107/1.-P. 189-195.

122. Dray A. et al. Bradykinine-induced activation of nociceptors: receptor and mechanistic studies on the neonatal rat spinal cord-tail preparation in vitro // Br. J. Pharmacology.-1992.-Vol. 107.-P. 1129-1134.

123. Editorial. Paracetamol hepatotoxicity // Lancet.-l975.-Vol.2.-P.l 189-1191.

124. Edwards O.M. et al. Paracetamol and renal damage // Br. Med. J.-1971,-Vol.2.-P.87-89.

125. Eisner E.V., Shahidi. N.T. Immune thrombocytopenia due to a drug metabolite // New Eng. J. Med.-1972.-Vol.287.-P.376-381.

126. Elkind A.H. A comparison of Esgic and a butalbital/caffeine/aspirin combination in the treatment of tension headache// Adv. Ther.-1989.-Vol. 6.-P.207-12.

127. Eneli I., Sadri K., Camargo C. Jr., Barr R.G. Acetaminophen and the riskof asthma: the epidemiologic and pathophysiologic evidence // Chest.-2005, Feb.-Yol.127 (2).-P.604-612.

128. Epstein M.M. et al. Inhibition of the metabolism of paracetamol by isoniazid // Br. J. Clin. Pharmacol.-1991.-Vol.31.-P.139-142.

129. Erlewyn-Lajeunesse M.D., Coppens K., Hunt L.P. et al. Randomised controlled trial of combined paracetamol and ibuprofen for fever // Arch Dis Child.-2006, May.-Vol.91 (5).-P.414-6.

130. Fairbrother J.E. Acetaminophen from «Analytical Profiles of Drug Substances». Ed. Klaus Florey, Pub. Academic Press. New York and London.-1974.-Vol.3.-P. 107-109.

131. Farid N.R. et al. Haemodialysis in paracetamol self-poisoning // Lancet.-1972.-Vol.2.-P.396-398.

132. Feldberg W. et al. Effect of pyrogen antipyretics on prostaglandin activity in distal C.S.F. of unanaesthetised cats // J. Physiol. (Lond.).-1973.-Vol.234.-P.279-303.

133. Feldberg W., Grupta K.P. Pyrogen fever and prostaglandin-like activity in cerebrospinal fluid // J. Physiol. (Lond.).-1973.-Vol.228.-P.41-53.

134. Feldman S. Bioavailability of acetaminophen suppositories // Am. J. Hosp. Pharm.-1975 .-Vol.32.-P. 1173-1175.

135. Fernandez E., Femandez-Brio A.C. Acetaminophen toxicity // New Eng. J. Med.-1977.-Vol.296.-P.577.

136. Ferreira S.N. et al. Central and peripheral antianalgesic action of aspirinlike drugs // Europen J. of farmacology.-1978.-Vol.53.-P.39-48.

137. Findlay J.W.A. et al. Analgesic drugs in breast milk and plasma // Clin. Farmacol. Ther.-1981 .-Vol.29.-P.625-633.

138. Fischer H.B., Simanski С,J. A procedure-specific systematic review and consensus recommendations for analgesia after total hip replacement // Anaesthesia.-2005, Dec.-Vol.60 (12).-P.l 189-1202.

139. Fontana R.J., Quallich L.G. Acute liver failure // Current Opinion in Gastroenterology.-2001.-Vol.17/3 .-P.291-298.

140. Forrest J.A.M. et al. Antipyrine, paracetamol, and lignocaine elimination inchronic liver disease //Br.Med.J.-1977.-Vol.l.-P.1384-1387.

141. Forrest J.A.M. et al. Paracetamol metabolism in chronic liver disease // Eur J.Clin. Pharmacol.-1979.-Vol. 15 .-P.427-431.

142. Gaudreault P. et al. Pharmacokinetics and clinical efficacy of Intrarectal solution of acetaminophen // Can. J. Anaesth.-1988.-Vol.35.-P. 149-152.

143. Gaziano J.M., Gibson C.M. Potential for drug-drug interactions in patients taking analgesics for mild-to-moderate pain and low-dose aspirin for cardioprotection // Am. J. Cardiol.-2006, May 8.-Vol.97 (9A).-P.23-29.

144. Gazzard B.G. et al. The binding of paracetamol to plasma proteins in man and pig // J. Pharm. Pharmacol.-1973.-Vol.25.-P.964-967.

145. Gelgor L. et al Effects of systemic non-steroidal anti-inflammatory drugs on nociception during tail ischaemia and on reperfusion hyperalgesia in rats //British Journal of Pharmacology.-1992.-Vol. 105.-P.412-416.

146. Gelotte C.K., Auiler J.F., Lynch J.M. et al. Disposition of acetaminophen at 4, 6, and 8 g/day for 3 days in healthy young adults // Clin. Pharmacol. Ther.-2007, Jun.-Vol.81 (6).-P.840-848.

147. Gianotti A. LDL cholesterol oxidation and acetamenophen // European Journal of Laboratory Medicine.-1999.-Vol.7/2.-P.99.

148. Gill R.Q., Sterling R.K. Acute liver failure // Journal of Clinical Gastroenterology.-2001 .-Vol.33/3 .-P. 191 -198.

149. Gillette J.R. et al. Active products of fetal drug metabolism // Clin. Pharmacol. Ther.-1973.-Vol. 14.-P.680-692.

150. Girre C. et al. Increased metabolism of acetaminophen in chronically alcoholic patients // Alcoholism: Clinical and Experimental Research.-1993.-Vol.17.-P. 170-173.

151. Glenn E.M. et al. Anti-inflammatory and PG-inhibitory effects of phenacetin and acetaminophen // Agents Actions.-1977.-Vol.7.-P.513-516.

152. Glynn J.P., Bastian. W. Salivary excretion of Paracetamol in man // J. Pharm. Pharmacol.-1973 .-Vol.25.-P.420-421.

153. Gordon M.J. et al. Effect of ethanol, acetyl salicylic acid, acetaminophen, and ferrous sulphate on gastric mucosal permeability in man // Surgery.-1974.-Vol.3.-P.405-412.

154. Goulding R. Hepatotoxic dose of paracetamol // Lancet.-1977.-Vol.2.-P.358-359.

155. Granholt A., Thune P.O. Urticaria og angioodem indusert av antiflogistika konserveringsmider og favesoffer i matvarer og tabletter // T. Norske. Lageforen.-1975 .-N95 .-P.20-22.

156. Greaves M.W., McDonald-Gibson W.J. Anti-inflammatory agents and prostaglandin biosynthesis // Br.Med.J.-1972.-N3.-P.527.

157. Green K. et al. Pronounced reduction of in vivo prostacyclin synthesis in humans by acetaminophen (paracetamol) // Piostaglandins.-1989.-Vol.37.-P.311-315.

158. Gregoire N., Hovsepian L., Gualano V. et al. Safety and pharmacokinetics of paracetamol following intravenous administration of 5 g during the first 24 h with a 2-g starting dose // Clin. Pharmacol. Ther.-2007, Mar.-Vol.-81 (3).-P. 401-405

159. Grundmann U., Wornle C., Biedler A. et al. The efficacy of the non-opioid analgesics parecoxib, paracetamol and metamizol for postoperative pain relief after lumbar microdiscectomy // Anesth. Analg.-2006, Jul.-Vol.103 (l).-P.217-222.

160. Gryglewski R.J. et al. Aspirin sensitivity: other drugs // Ann. Intern. Med.-1974.-Vol.82.-P.286-287.

161. Gulati P.O., Dizvi S.N.A. Acute reversible renal failure in G-6 PDdeficient siblings // Postgrad. Med. J.-1976.-Vol.52.-P.83-5.

162. Gustafsson B. et al. Jamforande toleransstudie med suppositoner av paracetamol ochplacebo //Lakartidningen.-1979.-N76.-P.1631-1632.

163. Hahn T.W. et al. High-dose rectal and oral acetaminophen in postoperative patients Serum and saliva concentrations // Acta Anaesthesiologica Scandinavica.-2000.-Vol.44/3.-P.302-306.

164. Hall R.C. et al. The effect of desmethylimipramine on the absorption of alcohol and paracetamol //Postgrad. Med. J.-1976.-Vol.52.-P. 129-142.

165. Hamlyn A.N. et al. Liver function and structure in survivors of acetaminophen poisoning. A follow-up study of serum bile acids and liver histology // Am. J. Dig. Dis.-1977.-Vol.22.-P.605-10.

166. Hamlyn A.N. et al. Liver function tests and histology in survivors of acute paracetamol (acetaminophen) poisoning // Gut.-1975.-Vol.16.-P.383.

167. Hantson Ph. et al. Evaluation of the ability of paracetamol to produce chromosome aberrations in man // Mutation Research.-1996.-Vol.368.-P.293-300.

168. Harrison P.M. et al. Serial prothrombin time as prognostic Indicator in paracetamol induced fulminant hepatic failure // Br. Med. J.-1990.-Vol.-301.-P.964-946.

169. Hawkey С J., Wight N.J. NSAIDs and gastrountestinal complications.-LSC, London.-2001.-P.l-56.

170. Hawton K., Simkin S., Deeks J. et al. UK legislation on analgesic packs: before and after study of long term effect on poisonings // BMJ.-2004, Nov.6.-Vol.329 (7474).-P.1076.

171. Heading R.C. et al. The dependence of paracetamol absorption on the rate of gastric emptying // Br. J. Pharmacol.-1973 .-Vol.47.-P.415-421.

172. Hedges A. et al. A comparison of the absorption of effervescent preparations of paracetamol and penicillin V (phenoxymethyl penicillin) with solid dose forms of these drugs // J. Clin. Pharmacol.-1974.-Vol.14.-P.363-368.

173. Hedges A., Kaye C.M. A comparison ot the absorption of two formulationsof paracetamol // J. Int. Med. Res.-1973.-Vol.l.-P.548-550.

174. Henderson N.C., Pollock K.J., Frew J. et al. Critical role of c-jun (NH2) terminal kinase in paracetamol- induced acute liver failure // Gut.-2007, Jul.-Vol.56 (7).-P.982-90.

175. Henriques C.C. Acetaminophen sensitivity and fixed dermatitis // JAMA.-1970.-N214.-P.25-36.

176. Hepner G.W., Vesell E.S. Quantitative assessment of hepatic function by breath analysis after oral administration of "C-aminopyrine // Ann. Int. Med.-1975.-Vol.83.-P.632-8.

177. Herd B. et al. The effect of age on glucuronidation and sulphation of paracetamol by human liver fractions // Br. J. Clin. Pharmacol.-1991.-Vol.32.-P.768-70.

178. Hersh E.V., Moore P.A., Ross G.L. Over-the-counter analgesics and antipyretics: A critical assessment // Clinical. Therapeutics.-2000.-Vol. -22/5.-P.500-548.

179. Hinson J.A., Reid A.B., McCullough S.S., James L.P. Acetaminophen-induced hepatotoxicity: role of metabolic activation, reactive oxygen/nitrogen species, and mitochondrial permeability transition // Drug Metab Rev.-2004, Oct.-Vol.36 (3-4).-P.805-822.

180. Hinsberg O., Treupel G. Uber die physiologische Wirkung des p-aminophenols und einige Derivate desselben // Arch. Exp. Pathol. Pharmacol.-1893 .-N33 .-P.216-250.

181. Hisnberg O., Kast A. Uber die Wirkung des Acetophenetidins // Center. Med., Wiss., Berlin.-1887.-N25.-P.141-148.

182. Hoensch H.P. et al. Enzyminduktion der Leber durch chronischen alcoholismus als risikofaktor der hepatotoxizitat // Zeitschrift fur Gastroenterologie.-1984.-Vol.22.-P.l-8.

183. Hoogewijs J. et al. A prospective, open, single blind, randomized studycomparing four analgesics in the treatment of peripheral injury in the emergency department // European journal of emergency medicine.-2000.-Vol.7(2).-P.l 19-123.

184. Hopkinson J.H. et al. Acetaminophen (500 mg) versus acetaminophen (325 mg) for the relief of pain in episiotomy patients // Curr. Ther. Res.-1974.-N16.-P.194-200.

185. Hopkinson J.H. et al. Acetaminophen versus propoxyphene hydrochloride for relief of pain in episiotomy patients // J. Clin. Pharmacol.-1973.-N13,-P.251-263.

186. Houry D., Ernst A., Weiss S., Ledbetter M. Ketorolac versus acetaminophen for treatment of acute fever in the emergency department // Southern Medical Journal.-1999.-Vol.92/12.-P.l 171-1173.

187. Houston В., Levy G. Drug biotransformation interaction in man. VI. Acetaminophen and ascorbic acid // J. Pharm. Sci.-1976.-Vol.65.-P.1218-1221.

188. Howell Т.К. Paracetamol-induced fulminant hepatic failure in a child after 5 days of therapeutic doses // Paediatric Anaesthesia.-2000.-Vol,10/3.-P.344-345.

189. Hunskaar S. et al. Formalin test in mice, a useful technique for mild analgesics // Journal of Neuroscience Methods.-1985.-N14.-P.69-76

190. Hunter J. Study of antipyretic therapy in current use // Arch. Dis. Child.-1973 .-N.48.-P.313-315.

191. Ibanez L., Vidal X., Ballarin E., Laporte J.R. Population-based drug-induced agranulocytosis // Arch. Intern. Med.-2005, Apr.25.-Vol.165 (8).-P.869-74.198. IMS International.-1997.199. IMS International.-1998.200. IMS Russia OTC.-2006.

192. Ipp M.M. et al. Acetaminophen prophylaxis of adverse reactions following vaccination of infants with diphtheria-pertussis-tetanus toxoids-polio vaccine //Pediatr. Infect. Dis. J.-1987.-Vol.6.-P.721-5.

193. Isbister G. et al. Pediatric acetaminophen poisoning // Archives of Pediatrics and Adolescent Medicine.-2001.-Vol.-155/3.- P.417-418.

194. Itoh H., Nagano Т., Hayashi Т., Takeyama M. Ranitidine increases bioavailability of acetaminophen by inhibiting first-pass glucuronidation in man // Pharm. Pharmacol. Commum.-2000.-Vol.6/ll.-P.495-500.

195. Ivey K.J. et al. Effect of paracetamol on gastric mucosa // Br. Med. J.-1978.-Vol.l.-P. 1586-1588.

196. Jacqz-Aigrain E. Acetaminophen should remain the first choice drug for the treatment of fever in children // Archives de Pediatrie.-2000.-Vol.7/3.-P.231-3.

197. Jaffe J.M. et al. Effect of dietary components on GI absorption of acetaminophen tablets in man // J. Pnarm. Sci.-197L-Vol.60.-P. 1646-1650.

198. James O. et al. Liver damage after paracetamol overdosage. Comparison of liver function tests, fasting serum bile acids and liver histology // Lancet.-1975.-Vol.2.-P.579-581.

199. Jayasinghe K.S.A. et al. Is biliary excretion of paracetamol significant in man? // Br. J. Clin. Pharmacol.-1986.-Vol.22.-P.363-366.

200. Jenkins.C. Recomending for People with Astma // American J. of Therapeutics.-2000.-Vol.7.N2.-P.55-63.

201. Johnson G.K., Tolman K.Q. Chronic liver disease and acetaminophen // Ann. Int. Med.-1977.-Vol.87.-P.302-304.

202. Johnson.D.P. Paracetamol-induced hepatic necrosis with normal dosage // Postgrad.-1981 .-Vol.4.-P. 118-119.

203. Jollow D.J. et al. Acetaminophen-induced hepatic necrosis II. Role of co-vatent binding in vivo // J. Pharmacol.-1973.-Vol.l87.-P.195-202.

204. Jollow O.J. et al. Acetaminophen-induced hepatic necrosis. VI. Metabolic disposition of toxic and non-toxic doses of acetaminophen //

205. Pharmacology.-1974.-Vol. 12.-P.251-271.

206. Jones A.F. et al. Hypophosphataemia and phosphaturia in paracetamol poisoning // Lancet.-1989.-N2.-P.608-609.

207. Jurna I. Zentrale analgetishe Wirkungen nichtsteroidaler Antirheumatika (NSAR) // Zeitschrifi fur Rheumatolgie.-1991.-Vol.50.-P.7-13.

208. Kalatzis E. Reactions of acetaminophen in pharmaceutical dosage forms: its proposed acetylation by acetilsalicylic acid // J. Pharm. Sci.-1970.-Vol.59.-P.193-196.

209. Kammer M., Mehlhaus N. The bioavailability of codeine and paracetamol after oral and rectal administration // Fortschr. Mad.-1984.-Vol.102.-P.173-8.

210. Kasper C.K., Rappaport S.I. Bleeding times and platelet aggregation after analgesics in haemophilia // Ann. Int Mod.-1972.-N77.-P. 189-193.

211. Kearns G.L. et al. Absence of a pharmacokinetic interaction between chloramphenicol and acetaminophen in children // J. Pedintr.-1985.-N107.-P.134-139.

212. Keays R. et al. Intravenous acetylcysteine in paracetamol induced fulminant hepatic failure: a prospective controlled trial // Br. Med. J.-1991.-Vol.303.-P.1026-1029.

213. Keinanen M. et al. Antipyretic therapy: Comparison of rectal and oral therapy//Eur. J. Clin. Pharmacol.-1977.-Vol.l2.-P.77-80.

214. Kerr O. Phenacetin nephropathy // Br. Med. J.-1970.-Vol.4.-P.363-364.

215. Koch-Weser J. Acetaminophen // New Eng. J. Med.-1976.-Vol.295.-P.1297-1300.

216. Kornberg A., Polliack A. Paracetamol-induced thrombocytopenia and haemolytic anaemia // Lancet.-1978.-Vol.2.-P.l 1-19.

217. Kruze D. et al. Effects of anti-rheumatic drugs on cathepsin В from bovine spleen // Z. Rheumatol.-1976.-N35.-P.95-102.

218. Kramer M.S. et al. Risks and benefits of paracetamol antipyresis in young children with fever of presumed viral origin // Lancer.-1991.-N337.-P.591-594.

219. Kuehl F.A. et af. Role of prostaglandin endoperoxide PCG, in inflammatory process // Nature.-1977.-Vol.265.-P. 170-173.

220. Kumar N.P. et al. Salivary paracetamol elimination in patients with congestive cardiac failure // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol.- 1987.-Vol. 14.-P.731-734.

221. Kurth Т., Hennekens C.H., Sturmer T. et al. Analgesic use and risk of subsequent hypertension in apparently healthy men // Arch. Intern. Med.-2005, Sep.12.-Vol.165 (16).-P.1903-1909.

222. Lall S.B., Paul R. Paracetamol poisoning in children // Indian journal of pediatrics, May-Jun.-1998.-Vol.65/3.-P.393-400.

223. Lambert G.H. et al. Effects of acetaminophen administration on glutathione levels in fetal liver, placenta and maternal liver in mice // Fed. Proc.-1975.-N34.-P.774.

224. Lanza F.J. et al. Effect of acetaminophen on human gastric mucosal injury caused by ibuprofen. Gut.-1986.-Vol.27.-P.440-443.

225. Lanza F.L., Codispoti J.R., Nelson E.B. An endoscopic comparison of gastroduodenal injuri with over-the-counter doses of ketoprofen and acetaminophen // Am.J. Gastroenterol.-1998.-Vol.93 .-P. 1051-1054.

226. Laska E.M. et al. Caffeine as an analgesic adjuvant // JAMA.-1984.-Vol.251.-P.1711-1718.

227. Lauterburg B.H. Analgesics and Glutathione // Amer.J.Ther.-2002.-Vol.9.-P.225-233.

228. Lee P. et al. Therapeutic effectiveness of paracetamol in rheumatoidarthritis // IntJ.CIin. Pharmacol.-1975.-Vol.II.-P.68-75.

229. Lee S.M., Cho T.S., Kim D.J, Cha Y.N. Protective effect of ethanol against acetaminophen-induced hepatotoxicity in mice: role of NADH: quinone reductase //Biochem. Pharmacol.-1999, Nov. 15.-Vol.58 (10).-P. 1547-55

230. Lee W.M. Acute liver failure // Clinical Perspectives in Gastroenterology.-2001.-Vol.4/2.-P.101-10.

231. Lee C., Straus W.L., Balshaw R. et al. A comparison of the efficacy and safety of nonsteroidal antiinflammatory agents versus acetaminophen in the treatment of osteoarthritis: a meta-analysis // Arthritis Rheum.-2004, Oct.l 5.-Vol.51 (5).- P.746-54.

232. Lesko S.M., Mitchell A.A. An assessment of the safety of pediatric ibuprofen: a practitioner-based, randomized clinical trial // JAMA.-1995.-Vol.273.-P.929-33.

233. Levin H.M. et al. Acetaminophen with codeine the relief of severe pain in postpartum patients // Curr.Ther.Res.-1974.-Vol.l6.-P.921-7.

234. Levy G. Comparative systemic availability of acetaminophen when administered orally as such and as acetophenetidin // J. Pharm. Sci.-1971.-Vol.60.-P.499-500.

235. Levy G. et al. Pharmacokinetics of acetaminophen in the human neonate: Formation of acetaminophen giucoronide and sulphate in relation to plasma bilirubin concentration and D-glucaric acid excretion // Pediatrics.-1975.-Vol.55.-P.818-25.

236. Levy G. et al. Evidence of placental transfer of acetaminophen // Pediatrics.-1975.-N55.-P.895.

237. Levy G., Regardh I.G. Drug biotransformation interactions in man. V. Acetaminophen and salicylic acid// J. Pharm.Sci.-1983.-N60.-P.608-611.

238. Levy M., Brune K., Zylber-Katz E. et al. Cerebrospinal fluid prostaglandins after systemic dipyrone intake // Clin. Pharmacol. Ther.-1998, Jul.-Vol.64 (l).-P.l 17-122.

239. Lewis K. et al. The effect of prophylactic acetaminophen administration on reactions to DTP vaccination // Am. J. Dis. Child.-1988.-Vol.l42.-P.62-65.

240. Lieh-Lai M.W. et al. Metabolism and pharmacokinetics of acetaminophen in a severely poisoned young child // J. Pediat.-1984.-Vol. 105.-P. 125-128.

241. Lipton R.B., Baggish J.S., Stewart W.F. et al. Efficacy and safety of acetaminophen in the treatment of migraine: results of a randomized, double-blind, placebo-controlled, population-based study // Arch. Intern. Med.-2000.-Vol. 160 (22).-P.3486-3492.

242. Liu Z.X., Govindarajan S., Kaplowitz N. Innate immune system plays a critical role in determining the progression and severity of acetaminophen hepatotoxicity // Gastroenterology.-2004, Dec.-Vol.127 (6).-P.1760-1774.

243. Lokken P., Skjelbred P. Analgesic and anti-inflammatory effects of paracetamol evaluated by bilateral oral surgery // Br. J. Clin. Pharmacol.-1980.-N10.-P.253-260.

244. Lowenthal D.T. et al. Pharmacokinetics of acetaminophen elimination by anephric patients // J. Pharmacol. Exp. Ther.-1976.-Vol.l96.-P.570-578.

245. Lozada E.S. et al. Studies of the mode of action of the sulfonylureas and phenylacetamides in enhancing the effect of vasopressin // J. Clin. Endocrin.-1972.-N34.-P.704-712.

246. Lubowy W.C., Garrett R.J. Effects of aspirin and acetaminophen on fetal and placental growth in rats // J. Pharm. Sd.-1977.-Vol.66.-P.l 11-113.

247. Lum J.T., Wells P.G. Pharmacological studies on the potentiation of phenytoin teratogenicity by acetaminophen // Teratology.-1986.-Vol.33.-P.53-72.

248. Lyell A., Alexander S. Paracetamol overdose // Br. Med. J.-1971.-Vol.2.-P.713.

249. Lyng R.D. Test of six chemicals for embryotoxidty using fetal mouse salivary glands in culture // Teratology.-1989.-Vol.39.-P.591-9.

250. MacKinnon H., Menon R.S. Reaction to acetaminophen // Canad. Med. Assoc. J.-1974.-Vol.ll0.-P.1237-9.

251. Makin A., Williams R. The current management of paracetamol overdose //B.J. of Clin. Pharm.-1994.-Vol.48.-144-8.

252. Makin A., Williams R. Paracetamol hepatotoxicity and alcoholconsumption in deliberate and accidental overdose // QJM Monthly Journal of the Association of Physicians.-2000.-Vol.93/6.-P.341-9.

253. Malmberg A.B., Yaksh T.L. Capsaicin-evoked prostoglandin E2 rlease in spinal cord slices: relative effect of cycloxygenase inhibitors// European J. of Pharmocology.-1994.-N271 .-P.293-299.

254. Manassa E.H., Hellmich S., Ronert M. et al. Pain management after lipoplasty: a study of 303 cases // Plast. Reconstr. Surg.-2005, May.-Vol.115 (6).-P. 1715-1721.

255. Manor E. et al. Massive hemolysis caused by acetaminophen. Positive determination by direct Coombs test // JAMA.-1976.-Vol.236.-P.2777 -2778.

256. Martin U. et al. The disposition of paracetamol and the accumulation of its glucuronide and sulphate conjugates during multiple dosing in patients with chronic renal failure // Eur. J. Clin. Pharmacol.-1991.-Vol.41.-P.43-6.268. Martinez C., Weidman

257. Massey Т.Е. et al. Acetominopheninduced hypotermia in mice: evidence for a central action of the parent compround // Toxicology.-1982.-Vol.25.-P. 187-200.

258. Master D.R. Analgesic nephropathy assodated with paracetamol // Proc. R. Soc. Med.-1973.-Vol.66.-P.904.

259. Matthew H. Acute poisoning, some myths and misconceptions // Br. Med. J.-1971.-Vol. 1.-P.519-522.

260. McElhatton P.R et al. Paracetamol poisoning in pregnancy: An analysis of the outcomes of cases referred to the Teratology Information Service of the National Poisons Information Service // Hum. Exp. Toxicol.-1990.-Vol.9.-P. 147-53.

261. McGilveray I.J. et al. (1971): Acetaminophen II. A comparison of the physiological availabilities of different commercial dosage forms // Canad. J. Pharm. Sci.-1971.-N6.-P.38-42.

262. McKeever T.M., Lewis S.A., Smit H.A. et al. The association of acetaminophen, aspirin, and ibuprofen with respiratory disease and lung function // Am. J. Respir. Crit. Care. Med.-2005, May 1.-Vol. 171 (9)1. Р.966-71.

263. McNicol Е., Strassels S.A., Goudas L. et al. NSAIDS or paracetamol, alone or combined with opioids, for cancer pain // Cochrane Database Syst Rev.-2005, Jan. 25.- (1):CD005180.

264. McQuay H.J. et al. Bremfenac, acetaminophen, and placebo in orthopedic postoperative pain // Clin. Pharmacol. Ther.-1990.-N47.-P.760-766.

265. McQuay H.J. et al. Ketorolac and acetaminophen for orthopedic postoperative pain // Clin. Pharmacol. Ther.-1986.-N39.-P.89-93.

266. Mehta V., Langford R.M. Acute pain management for opioid dependent patients // Anaesthesia.-2006, Mar.-Vol.61 (3).-P.269-76.

267. Mehrotra T.N., Gupta S.K. Paracetamol-induced haemolytic anemia. Report of a case// Indian J. Med. Sci.-1973.-Vol.27- P.548-9.

268. Mering J. Beitrage zur Kenntniss def Antipyretica // Therap. Monatsschriffc.-1893 .-Vol.7.-P.577.

269. Michalek-Sauberer A., Heinzl H., Sator-Katzenschlager S.M. et al. Perioperative auricular electroacupuncture has no effect on pain and analgesic consumption after third molar tooth extraction. // Anesth. Analg.-2007, Mar.-Vol.104 (3).-P.542-7.

270. Mieike C.H., Brinen A.F.H. Use of aspirin or acetaminophen in haemophilia // New Eng. J. Med.-1970.-Vol.282.-P. 1270.

271. Milam K.M., Byard J.L. Acetaminophen metabolism, cytotoxidty, and genotoxidty in rat primaiy hepatocyte culture // Tox. Appl. Pharmacol.-1985.-Vol.79.-P.342-347.

272. Miles F.K. et al. Accidental paracetamol overdosing and fulminant hepatic failure in children // Med. J. Aust.-1999, Nov.l.-Vol.l71 (9).-P.472-5.

273. Miller R.P. et al. Acetaminophen elimination kinetics in neonates, children and adults // Clin. Pharmacol. Ther.-1976.-Vol.l9.-P.284-94.

274. Miller R.P., Fischer L.J. Urinary excretion of acetaminophen by the rat // J. Pharm. Sd.-1974.-Vol.63.-P.969-70.

275. Milton A.S., Wendlandt S. Effects on body temperature of prostaglandins of the A. E. and F. series on injection into the third ventricle ofunanaesthetised cats and rabbits // J. Physiol. (Lond.).-1971.-N218.-P.325-336.

276. Milton A.S., Wendlandt S. A possible role for prostaglandin E, as a modulator for temperature regulation in the nervous system of the cat // J. Physiol.-1970.-Vol.207.-P.76-7.

277. Milton A.S., Wendlandt S. The effects of 4-acetamidophenol (paracetamol) on the temperature response of the conscious rat to the intracerebrat injection of prostaglandin E, adrenaline and pyrogen // J. Physiol. (Lond.). -1971.-Vol.217.-P.33-4.

278. Miners J.O. et al. Comparison of paracetamol metabolism in young adult and elderly males // J. Clin. Pharmacol.-1988.-Vol.35.-P.157-60.

279. Miners J.O. et al. Influence of sex and oral contraceptive steroids on paracetamol metabolism // Br.J.Clin. Pharmacol.-1983.-N16.-P.503-509.

280. Miners J.O. et al. Paracetamol metabolism in pregnancy // Br. J. Clin. Pharmacol.-1986.-N22.-P.359-362.

281. Mitchell J.R. et al. Acetaminophen-induced hepatic injury. Protective role of glutathione in man and rational for therapy // Clin. Pharmacol. Ther.-1974.-Vol.16.-P.676-84.

282. Mitchell J.R. et al. Acetaminophen-induced hepatic necrosis IV. Protective role of glutathione //J. Pharmacol. Exp. Ther.-1973.-Vol.l87.-P.211-7.

283. Mitchell J.R. et al. Acetaminophen-induced hepatic necrosis. I. Role of drug metabolism // J. Pharmacol. Exp. Ther.-1973.-Vol. 187.-P. 185-94.

284. Mitchell M.C. et al. Effects of oral contraceptive steroids on acetaminophen metabolism and elimination // Clin. Pharmacol. Ther.-1983.-Vol.34.-P.48-53.

285. Moertel C.G. et al. A comparative evaluation of marketed analgesic drugs // New.Eng.J. Med.-1972.-N286.-P.813-815.

286. Mofredj A. et al. Hepatotoxicity of therapeutic doses of paracetamol in chronic alcohol abusers. A report of two cases of fulminant hepatitis in cirrhotic patients // Annales de Medecine Interne.-1999.-Vol.l50/6.-P.507-511.

287. Mucklow J.C. et al. Environmental factors affecting paracetamol metabolism in London factory and office workers // Br. J. Clin. Pharmacol.-1980.-Vol. 10.- P.67-74.

288. Munsterhjelm E., Munsterhjelm N.M., Niemi T.T. et al. Dose-dependent inhibition of platelet function by acetaminophen in healthy volunteers // Anesthesiology.-2005, Oct.-Vol.103 (4).-P.712-7.

289. Nanra R.S. et al. Renal papillary necrosis in rats produced by aspirin, A.P.C. and other analgesics. Int symp. on pyelonephritis, vesicoureteric reflux and renal papillary necrosis. Melbourne, March 16-19.-1970.

290. Nanra R.S., Kincaid-Smith P. Papillary necrosis in rats caused by aspirin and aspirin-containing mixtures // Br. Med. J.-1970.-Vol.3.-P.559-61.

291. Neuberger J. et al. Long-term ingestion of paracetamol and liver disease // J.R. Soc. Med.-1980.-Vol.73 .-P.701 -707.

292. Nimmo J. et al. Pharmacological modification of gastric emptying. Effect of propanpheline and metoctopramide on paracetamol absorption // Br. Med. J.-1973.-Vol.l.-P.587-589.

293. Nimmo J. The influence of metoclopramide on draft absorption // Postgrad. Med J.-1973.-Vol.49.-P.25-29.

294. Nimmo W.S. et al. Inhibition of gastric emptying and drug absorption by narcotic analgesics //Br. J. Clin. Pharmacol.-1975.-Vol.2.-P.509-513.

295. Nimmo W.S. et al. Paracetamol and aspirin absorption from Safapym and Safapym Co // Br. J. Clin. Pharmacol.-1978.-Vol.7.-P.219-220.

296. Notarianni L.J. et al. Passage of paracetamol into breast milk and its subsequent metabolism by the neonate // Br. J. Clin. Pharmacol.-1987.-Vol.24.-P.63-67.

297. Noth J. Migraine therapy // Deutsche Medizinische Wochenschrift.-2000.-Vol.l25/13.-P.408.

298. O"Brien J.R. et al. A comparison of an effect of different anti-inflammatory drugs on human platelets // J.Clin. Path.-1970.-Vol.23.-P.522-525.

299. Nuttall S.L., Langford N.J., Kendall M.J. Frequent paracetamol use linked to asthma // Lancet.-2000.-Vol.355/9215.-P. 1648-9.

300. Oie S. et al. Effect of hemodialysis on kinetics of acetaminophen elimination by anephric patients // Clin. Pharmacol. Ther.-1975.-Vol.18.-P.680-6.

301. Olstad O.A., Skjelbred P. Comparison of the analgesic effect of a corticosteroid and paracetamol in patients with pain after oral surgery // Br.J.Clin. Pharmacol.-1986.-Vol.22.-P.437-42.

302. Oneta C.M. Ethanol and drug interactions // Therapeutische Umschau.-2000.-Vol.57/4.-P. 220-6.

303. Osborne N.J. et al. Interethnic differences in drug glucuronidation: A comparison of paracetamol metabolism in Caucasians and Chinese // Br. J. Clin. Pharmacol.-1991 .-N32.-P.765-767.

304. Patiemo S.R. et al. Study of the ability of phenacetin, acetaminophen and aspirin to induce cytotoxicity, mutation, and morphological transformation in СЗНУ10Т done 8 mouse embryo cells // Cancer. Res.-1989.-Vol.49.-P. 1038-44.

305. Pelissier T. et al. Evidence for a spinal tropisetron-inhibited antinociceptive effect of paracetamol // Fundamental and Clinical Pharmacology.-1994.1. N8.-P263.

306. Penna A., Buchanan N. Paracetamol poisoning in children and hepatotoxicity // Br.J. Clin. Pharmacol.-1991.-Vol.32.-P.143-9.

307. Pereira L.M.M.B. et al. Coagulation factor V and VII/V ratio as predictors of outcome in paracetamol induced fulminant hepatic failure: relation to other prognostic indicators // Gut.-1992.-Vol.33.-P.98-102.

308. Perucca E., Richens A. Paracetamol disposition in normal subjects and in patients treated with anti-epileptic drugs // Br. J. CSn. Pbaimacol.-1979.-Vol.7.-P.201-6.

309. Peura D.A. Alcohol, aspirin, and non-aspirin NSAIDs // OTC analgesic use. Special report.- 1996.-P.48-52

310. Pickering G., Loriot M.A., Libert F. et al. Analgesic effect of acetaminophen in humans: first evidence of a central serotonergic mechanism // Clin. Pharmacol. Ther.-2006, Apr.-Vol.79 (4).-P.371-378.

311. Piletta P. et al. Central analgesic effect of acetaminophen but not of aspirin // Clin. Ptiaimacol. Ther.-1991.-N49.-P.350-354.

312. Porcheret M., Jordan K., Croft P. Primary Care Rhumatology Society. Treatment of knee pain in older adults in primary care: development of an evidence-based model of care // Rheumatology (0xford).-2007, Apr.-Vol.46 (4).-P.638-48.

313. Pottage A. et al. The absorption of aspirin and paracetamol in patients with achlorhydria // J. Pharm. Pharmacol.-1974.-Vol.26.-P. 144 -5.

314. Poulin C. Prevention of paracetamol poisoning // Lancet.-2000.-Vol. 355/9220.-P.2009-10.

315. Potter W.Z. et al. Acetaminophen-induced hepatic necrosis. Correlation of hepatic necrosis, covalent binding and glutathione depletion in hamsters // Pharmacology.-1974.-Vol. 12 .-P. 129-43.

316. Prescott L.F. et al. Paracetamol disposition and metabolic kinetics in patients with chronic renal failure // Eur. J. Clin. Pharmaco.-1989.-Vol.36-P.291-7.

317. Prescott L.F. et al. Plasma-paracetamol half-life and hepatic necrosis inpatients with paracetamol overdosage // Lancet.-1971.-Vol.1.-P.519-22.

318. Prescott L.F. et al. The comparative effects of paracetamol and indomethacin on renal function in healthy female volunteers // Br. J. Clin. Pharmacol.-1990.-Vol.29.P.403-12.

319. Prescott L.F. et al. Intravenous N-acetylcysteine, the treatment of choice for paracetamol poisoning // Br. Med. J.-1979.-N2.-P.1097-1100.

320. Prescott L.F. Hepatotoxic dose of paracetamol // Lancet.-1977.-Vol.2-P.142.

321. Prescott L.F. et al. The effect of particle size on the absorption of phenacetin in man. A correlation between plasma concentrations of phenacetin and effects on the central nervous system // Clin. Pharmacol. Ther.-1970.-Nl 1.-P.496-504.

322. Prescott L.F. // Paracetamol critical bibliographic review. 1996.

323. Prescott L.F.Therapeutic Misadventure with Paracetamol Fact or Fiction? // American J. of Therapeutics.-2000.-Vol.7/2.-P.99-l 15.

324. Prescott L.F. Paracetamol: Past, Present, and Future // American J. of Therapeutics.-2000.-Vol.7, N2.-P. 13 5-143.

325. Prescott L.F. Paracetamol, alcohol and the liver // British journal of clinical pharmacology.-2000.-Vol.49/4.-P.291-301.

326. Prescott L.F., Wright M. The effects of hepatic and renal damage on paracetamol metabolism and excretion following overdosage. A pharmacokinetic study // Br. J. Pharmacol.-1973.-Vol.49.-P.602-13.

327. Prince M.I., Thomas S.H.L., James O.F.W., Hudson M. Reduction in incidence of severe paracetamol poisoning // Lancet.-2000.-Vol.3 55/9220.-P.2047-8.

328. Proudfoot A.T., Wright N. Acute paracetamol poisoning // Br. Med. J.-1970.-Vol.3.-P.557-8.

329. Raaflaub J., Dubach U.C. On the pharmacokinetics of phenacetin in man // Eur. J. Clin. Pharmacol.-1975.-Vol.8.-P.261 -5.

330. Rahme E., Choquette D., Beaulieu M. et al. J. Impact of a general practitioner educational intervention on osteoarthritis treatment in an elderly population // Am. J. Med.-2005, Nov.-Vol.l 18 (11).-P. 1262-70.

331. Rahme E., Nedjar H. Risks and benefits of COX-2 inhibitors vs nonselective NSAIDs: does their cardiovascular risk exceed their gastrointestinal benefit? A retrospective cohort study // Rheumatology (0xford).-2007, Mar.-Yol.46 (3).-P.435-8.

332. Rashid M.U., Bateman D.N. Effect of intravenous atropine on gastric emptying, paracetamol absorption, salivary flow and heart rate in young and fit elderly voluntas // Br. J. Clin. Pharmacol.-1990.-Vol.30.-P.25-34.

333. Rawlings M.D. et al. Pharmacokinetics of paracetamol (acetaminophen) after intravenous and oral administration // Eur. J. Clin. Pharmacol.-1977.-Vol.ll.-P.283-6.

334. Raybum W. et al. Acetaminophen pnarmacokinetics: Comparison between pregnant and nonoregnant women // Am. J. Obstet. Gynecol.-1986.-N155.-P.1353-1356.

335. Read R.B. et al. Analysis of factors responsible for continuing mortality after paracetamol overdose // Human Toxicol.- 1986.-Vol.5.-P.201-6.

336. Richter A., Smith S.E. Bioavailability of different preparations of paracetamol // Br. J. Clin. Pharmacol.-1974.Nl.-P.495-498.

337. Riordan S.M., Williams R. Alcohol exposure and paracetamol-induced hepatotoxicity // Addict Biol.-2002, Apr.-Vol.7 (2).-P. 191-206.

338. Rogers S.M. et al. Paracetamol interaction with oral contraceptive steroids: increased plasma concentrations of ethinyloestradiol // Br. J. Clin. Pharmacol.-1987.N23 .-P.721 -725.

339. Rollins E.E. et al. Acetaminophen: Potentially toxic metabolite formed by human fetal and adult liver microsomes in isolated fetal liver line cells // Science.-1979.-Yol.205 .-P. 1414-6.

340. Romero-Ferret C. Acute oral toxicity of paracetamol in rats and mice. Centre de Recherche Winthrop, Dijon. Data on file.-1974.

341. Rowden A.K., Norvell J., Eldridge D.L., Kirk M.A. Updates on acetaminophen toxicity // Med Clin North Am.-2005.-Nov.-Vol.89 (6).-P. 1145-1159.

342. Ruffalo R.L., Thompson J.F. Cimetidine and acetylcysteine as antidote for acetaminophen overdose // South. Med. J.-1982.-Vol.75.-P.954-958.

343. Rygnestad Т., Zahlsen K., Samdal F.A. Absorption of effervescent paracetamol tablets relative to ordinary paracetamol tablets in healthy volunteers // European Journal of Clinical Pharmacology.-2000.-Vol.56/2.-P.141-143.

344. Sachs G., Kowalsky S.F. Acetaminophen interaction with cimetidine and ranitidine: A critical analysis of the literature // Adv. Ther.-1988.-Vol.5.-P.257-272.

345. Sachs CJ. Oral analgesics for acute nonspecific pain // Am. Fam. Physician.-2005, Mar. 1-Vol.71 (5).-P.913-918.

346. Sahajwalla C.G., Ayres J.W. Multiple-dose acetaminophen pharmacokinetics//J. Pharm. Sci.-1991.-Vol.80.-P.855-860.

347. Sarrell E.M., Wielunsky E., Cohen H.A. Antipyretic treatment in young children with fever: acetaminophen, ibuprofen, or both alternating in a randomized, double-blind study // Arch. Pediatr. Adolesc. Med.-2006, Feb.-Vol.160 (2).-P. 197-202.

348. Sattler F.J. et al. Acetaminophen does not impair clearance of zidovudine // Ann. Int. Med.-1991.-Nl 14.-P.937-940.

349. Saunders J.B. et al. Predicting outcome of paracetamol poisoning by using 14C-aminopyrine breath test // Br. Med. J.-1980.-Vol.l.-P.279-80.

350. Scheinberg I.H. Thrombocytopenic reaction to aspirin and acetaminophen //J. Med.-1979.-Vol.300.-P.678.

351. Schmidt A., Bjorkman S., Akeson J. Preoperative rectal diclofenac versus paracetamol for tonsillectomy: effects on pain and blood loss // Acta anaesthesiologica Scandinavica.-Jan.2001.-Vol.45 (l).-P.48-52.

352. Schmidt W.H. Acetaminophen-induced bronchospasm. South // Med. J.-1977.-N70.-P.590-612.

353. Schmidt L.E. Age and paracetamol self-poisoning // Gut.-2005, May.-Vol.54 (5).-P.686-90.

354. Segasothy M. et al. Analgesic nephropathy associated with paracetamol // Aust. N.Z.J. Med.-1984.-N14.-P.23-6.

355. Seppala E. et al. Comparison of the effects of different anti-inflammatory drugs on synovial fluid prostanoid concentrations in patients with rheumatoid arthritis // Clin. Rheumatol.-1985.-N4.-P.315-320.

356. Seymour R.A. Analgesic efficacy and plasma concentration of three analgesics in pain after lower third molar removal // SAAD Dig.-1983.-N5.-P.172-188.

357. Seymour R.A. et al. A comparative study of the effect of aspirin and paracetamol (acetaminophen) on platelet aggregation and bleeding time // Eur. J. Clin. Pharmacol.-1984.-N26.-P.567-571.

358. Shaheen S.O., Sterne J.A.C., Songhurst C.E., Burney P.G.J. Frequent paracetamol use and asthma in adults // Thorax.-2000.-Vol.55/4.-P.266-70.

359. Shahroor S., Shvil Y., Ohali M., Granot E. Acetaminophen toxicity in children A therapeutic "misadventure" // Harefuah.-2000.-Vol. 138/8.-P.654-7.

360. Shamoon M., Hochberg M.C. The role of acetaminophen in the management of patients with osteoarthritis // American Journal of Medicine.-2001.-Vol. 110/3 (SUPPL. 1).-P.46S-49S.

361. Shamszad M. et al. Abnormal metabolism of acetaminophen in patients with alcoholic liver disease // Gastroenterology.-1975.-Vol.69.-P.865.

362. Sharma D.B. et al. Acute acetaminophen hypersensitivity in infancy // Indian Pediat.-1979.-Vol. 16.-P .1139-41.

363. Shapiro S., Issaragrisil S., Kaufman D.W. et al. Agranulocytosis in Bangkok, Thailand: a predominantly drug-induced disease with an unusually low incidence. Aplastic Anemia Study Group // Am. J. Trop. Med. Hyg.-1999, Apr.-Vol.60 (4).-P.573-7.

364. Shek K.L., Chan L.N., Nutescu E. Warfarin-acetaminophen drug interaction revisited // Pharmacotherapy.-1999, Oct.-Vol.19 (lO).-P.l 153-8

365. Shen H., Sprott H., Aeschlimann A. et al. Analgesic action of acetaminophen in symptomatic osteoarthritis of the knee // Rheumatology (0xford).-2006, Jun.-Vol.45 (6).-P.765-70.

366. Shoenfeld Y. et al. Thrombocytopenia from acetaminophen // New Eng. J. Med.-1980.-Vol.303.-P.47.

367. Shrikant M. et al. Influence of vehicle dielectric properties on acetaminophen bioavailability of polyethylene glycol suppositories // J. Pharm. Sd.-1974.-Vol.63.-P.44-7.

368. Siegers C.P. et al. Hepatotoxicity and metabolism of paracetamol in rats and mice // Arch. Pharmacol.-1974.-Vol.282 (Suppl.).-P.93.

369. Silver P., Bock K., Baldauf M., Sagy M. Acetaminophen toxicity in children and adolescents // Children"s Hospital Quarterly.-1999.-Vol. 11/2.-P.91-4.

370. Sim S.M. et al. The effect of various drugs on the glucuronidation of zidovudine (azidothymidine; AZT) by human liver microsomes// Br. J. Clin. Pharmacol.-1991 .-N32.-P. 17-21.

371. Singh G. Gastrointestinal Complications of Prescription and Over-the-Countes Nonsteroidall Anti-inflammatori Drugs: View from the ARAMIS Database // American J. of Therapeutics.-2000.-Vol.7/2.-P.l 15-23.

372. Sivilotti M.L., Good A.M., Yarema M.C. et al. A new predictor of toxicity following acetaminophen overdose based on pretreatment exposure // Clin. Toxicol. (Phila).-2005.-Vol.43 (4).-P.229-234.

373. Skjelbred P. et al. Postoperative administration of acetaminophen to reduce swelling and other inflammatory events // Cur. Ther. Res.-1984.-Vol.35.-P.377-85.

374. Skjelbred P., Lokken P. Paracetamol versus placebo: Effects on postoperative course//Eur. J. Clin. Pharmacol.-1979.-Vol.15.-P.27-33.

375. Skoglund L.A. et al. Effects of acetaminophen after bilateral oral surgery:

376. Double dose twice daily versus standard dose four times daily // Pharmacotherapy.-1991 .-Vol.11 .-P.370-375.

377. Skokan J.D. et al. Thrombocytopenic purpura associated with ingestion of acetaminophen (Tylenol) // Cleveland Clin. Quart.-1973.-Vol.40.-P.89-91.

378. Skovlund E. et al. Comparison of postpartum pain treatments using a sequential trial design: II. Naproxen versus paracetamol // Eur. J. Clin. Pharmacol.-199 l.-Vol.40.-P.539-42.

379. Skovlund E. et al. Comparison of postpartum pain treatments using a sequential trial design. I. Paracetamol versus placebo // Eur. J. Clin. Pharmacol.-1991.-Vol.40.-P.343-7.

380. Smith A.P. Response of aspirin-allergic patients to challenge by some analgesics in common use // Br.Med.J.-1971.-Vol.2.-P.494-6.

381. Smith M.T. et al. Acetaminophen extra strength capsules versus propoxyphene compound-65 versus placebo. A double-blind study of effectiveness and safety // Curr. Ther. Res.-1975.-Vol. 17.-P.452-9.

382. Shangraw R.F., Walkling W.D. Effect of vehicle dielectric properties on rectal absorption of acetaminophen // J. Pharm. Sci.-1971.-Vol.60.-P.600-2.

383. Sommers D. K. et al. Paracetamol metabolism in African Villagers // Human Toxicol.-1985.-Vol.4.-P.385-9.

384. Speeg K.V. et al. Ranitidine and acetaminophen hepatotoxidty // Ann. Int. Med.-1984.-Vol. 100.-P.315-6.

385. Speeg K.V. OTC analgesic use in people who consume alcohol // OTC Analgesic use. Special report.-1996.-P.53-8.

386. Spika J.S. et al. Interaction between chloramphenicol and acetaminophen// Arch. Dis. Child.-1986.-Vol.61.-P.l 121-4.

387. Spooner J.B., Cleaver G.J. Hepatotoxic doses of paracetamol // Lancet.-1977.-Vol.2.-P.89.

388. Spooner J.B., Harvey G. Paracetamol overdose facts not misconceptions. The Pharmaceutical Journal.-1993.-Vol.250.-P.706-8.

389. Steffe E.M. et al. The effect of acetaminophen on zidovudine metabolismin HIV-infected patients // J. Acquired. Immune Def. Synd.-1990.-Vol.3.-P.691-4.

390. Steil D. Exploring the Link between Gastrointestinal Complications and Over-the-Counter Analgesics Current Issues and Considerations // Am. J. of Therapeutics.-2000.-Vol.7/2.-P.91 -9.

391. Stein C.M. et al. Lack of effect of paracetamol on the pharmacokinetics of chloramphenicol // Br. J. Clin. Pharmacol.-1989.-Vol.27.-P.262-4.

392. Stewart M.T., Simpson E. Prognosis in paracetamol self-poisoning // Lancet.-1973.-Vol.2.-P.607.

393. Streissguth P.A. et al. Aspirin and acetaminophen use by pregnant women and subsequent child IQ and attention decrements // Teratology.-1987.-Vol.35.-P.211-9.

394. Strum C. et al. Analgesic efficacy of acetaminophen sustained release // J. Clin. Pharmacol.-1990.-Vol.30.-P.654-9.

395. Suzuki E., Ichihara K., Johnson A.M. Natural course of fever during influenza virus infection in children // Clin. Pediatr. (Phila).-2007, Jan.-Vol.46 (l).-P.76-9.

396. Tanaka E., Yamazaki K., Misawa S. Update: the clinical importance of acetaminophen hepatotoxicity in non-alcoholic and alcoholic subjects // Journal of clinical pharmacy and therapeutics.-2000.-Vol.25/5.-P.325-32.

397. Tavares L.A. et al. Inhibition of prostanoid synthesis by human gastric mucosa. Aliment // Pharmacol. Therap.-1987.-Vol.l.-P.617-25.

398. Taylor A.A. et al. Acetaminophen inhibits both chemical-and cell-mediated human LDL oxidation in vivo and in vitro. Center for Experimental Therapeutics, Baylor College of Medicine, 1999. Press-release.

399. Temple A.R., Lynch J.M., Vena J. et al. et al. Aminotransferase activities in healthy subjects receiving three-day dosing of 4, 6, or 8 grams per day ofacetaminophen// Clin. Toxicol. (Phila).-2007.-Vol.45 (l).-P.36-44.

400. Thomas B.H. et al. Effect of aspirin, caffeine and codeine on the metabolism of phenacetin and acetaminophen // Clin. Pharmacol. Ther.-1972.-Vol.l3.-P.906-10.

401. Thompson J.R., Losowsky M.S. Fatal variceal haemorrhage after paracetamol overdose// Gut.-1989.-Vol.30.-P. 1424-5.

402. Thornton J.R., Losowsky M.S. Severe thrombocytopenia after paracetamol overdose // Gut.-1990.-Vol.31.-P. 1159-60.

403. Tredger J.M. et al. Metabolic basis for high paracetamol dosage without hepatic injury: a case study // Hum. Experim. Toxicology.-1995.-Vol. 14.-P.8-12.

404. Thummel K.E. et al. Effect of ethanol on hepatotoxicity of acetaminophen in mice and on reactive metabolite formation by mouse and human liver microsomes // Tox. Appl. Pbairnacot.-1989.-Vol.100.-P.391-7.

405. Thummel K.E. et al. Ethanol and production of the hepatotoxic metabolite of acetaminophen in healthy adults // Clinical. Pharmacology and therapeutics.-2000.-Vol.67/6.-P.591-9.

406. Tokola R.A. The effect of metoclopramide and prochlorperazine on the absorption of effervescent paracetamol in migraine // Cephalalgia.-1988.-Vol.8.-P.139-47.

407. Towheed Т.Е., Maxwell L., Judd M.G. et al. Acetaminophen for osteoarthritis // Cochrane Database Syst. Rev.-2006, Jan.-Vol.25. (1).-CD004257.

408. Turvill J.L., Burroughs A.K., Moore K.P. Change in occurrence of paracetamol overdose in UK after introduction of blister packs // Lancet.-2000.-Vol.33 5 .-P.2048-49.

409. Ulukol В., Koksal Y., Cin S. Assessment of the efficacy and safety of paracetamol, ibuprofen and nimesulide in children with upper respiratory tract infections //Eur. J. Clin. Pharmacol.-1999-Vol.55/9.-P.615-8.

410. Vale J.A. et al. Intravenous N-acetylcysteine: the treatment of choice in paracetamol poisoning? //Br. Med. J.-1979.-Vol.2.-P.1435-6.

411. Van der Klauw M.M., Goudsmit R., Halie M.R. et al. A population-based case-cohort study of drug-associated agranulocytosis // Arch. Intern. Med.-1999, Feb. 22.-Vol.159 (4).-P.369-74.

412. Van der Marel C.D., Anderson B.J., van Lingen R.A. et al. Paracetamol and metabolite pharmacokinetics in infants // Eur. J. Clin. Pharmacol.2003, Jul.-Vol.59 (3).-Р.243-251.

413. Van der Zee J., Mulder G.J., van Stevenink J. Acetaminophen protects human erythrocytes against oxidative stress // Chemico-Biological. Interactions.-1988.-Vol .65 .-P .15-23.

414. Vemon S. et al. Rectal paracetamol in small children with fever // Arch. Dis. Child.-1979.-Vol.54.-P.469-70.

415. Verhagen A.P., Damen L., Berger M.Y. et al. Is any one analgesic superior for episodic tension-type headache? // J. Fam. Pract.-2006, Dec.-Vol.55 (12).-P. 1064-72.

416. Villeneuve J.-P. et al. Pharmacokinetic and metabolism of paracetamol in normal, alcoholic and cirrhotic subjects // Gastroenterologie Clinicue et Biologique.-1983.-Vol.7.-P.898-902.

417. Vinegar R., Truax J.F., Selph J.L., Johnston P.R. New analgesic assay utilizing trypsin-induced hype the hind limb of the rat // J. Pharmacol. Methods.-1990.-Vol.23/1 .-P.51-61.

418. Vinh H., Parry C.M., Hanh V.T. et al. Double blind comparison of ibuprofen and paracetamol for adjunctive treatment of uncomplicated typhoid fever // Pediatr. Infect. Dis. J.-2004, Mar.-Vol.23 (3).-P.226-230.

419. Walson P.O. et al. Comparison of multidose ibuprofen and acetaminophen therapy in febrile children // Am. J. Dis. Child.-1992.-Vol.l46.-P.626-32.

420. Warner Т., Mitchell J. / Cyclooxygenases: new forms, new inhibitors, and lessons from the clinic // The FASEB Journal Vol. 18.-May 2004.-PP. 790804.

421. Watkins P.B., Kaplowitz N., Slattery J.T. et al. Aminotransferase elevations in healthy adults receiving 4 grams of acetaminophen daily: a randomized controlled trial // JAMA.-2006, Jul.5.-Vol.296 (l).-P.87-93.

422. Webster G.K. Pancytopenia after administration of Distalgesic // Br. Med. J.-1973.-Vol.3.-P.353.

423. Wilson H.T.H. A fixed drug eruption due to paracetamol // Br. J. Demi.-1975.-Vol.92.-P.213-4.

424. Whelton A. Renal and Related Cardiovascular Effects of Conventional and

425. СОХ-2-Specific NSAIDs and Non-NCAID Analgesic // American J. of Therapeutics.-2000.-Vol.7/2-P.63-75.

426. Whelton A. / Clinical implications of nonopioid analgesia for relief of mild-to-moderate pain in patients with or at risk for cardiovascular disease // Am. J. Cardiol.-2006, May.8.-Vol.97 (9A).-P.3-9.

427. Whitcomb D.C., Block G.D. Association of acetaminophen hepatotoxicity with fasting and ethanol use // JAMA.- 1994.-Vol.272.-P.l 845-50.

428. Wilson J.T. et al. Single-dose, placebo-controlled comparative study of Ibuprofen and acetaminophen antipyresis in children // J. Pediatr.-1991.-Vol.119.-P.803-811.

429. Wilcox C.M. Jr. / Gastrointestinal Considerations in Patients with Cardiovascular Disease Using Nonopioid Analgesics for Mild-to-Moderate Pain or Cardioprotection // Am. J. Cardiol.-2006, May 8.-Vol.97 (9A).-P. 17-22.

430. Woodbury D.M. The Pharmacological Basis of Therapeutics," Ed. L.S. Goodman and A. Gillman (Macmillan).-2001.-P.344.

431. Woo W.W., Man S.Y., Lam P.K., Rainer Т.Н. / Randomized double-blind trial comparing oral paracetamol and oral nonsteroidal antiinflammatory drugs for treating pain after musculoskeletal injury // Ann. Emerg. Med.-2005, Oct.-Vol.46 (4).-P.352-61.

432. World Health Organization. The management of fever in young children with acute respiratory infections in developing countries.-1993.

433. World Health Organization // Pharmaceutical Newsletter.-1999.-P.5-6.

434. Zimmerman H.J. Effects of aspirin and acetaminophen on the liver // Arch. Intern. Med.-1981.-Vol.141.-P.333-42.

Обратите внимание, представленные выше научные тексты размещены для ознакомления и получены посредством распознавания оригинальных текстов диссертаций (OCR). В связи с чем, в них могут содержаться ошибки, связанные с несовершенством алгоритмов распознавания. В PDF файлах диссертаций и авторефератов, которые мы доставляем, подобных ошибок нет.

Актуальность Наркотические анальгетики занимают центральное место в системе анестезиологического обеспечения хирургических вмешательств. Их используют в премедикации, для потенцирования наркоза, в качестве основного компонента общей анестезии, для послеоперационного обезболивания и купирования болевых синдромов. Боль является одним из самых распространенных клинических симптомов, встречающихся в практике врача любой специальности, поэтому проблемы обезболивания имеют общемедицинский характер. Сложность природы проявлений боли в жизни и «борьбы» с ней всегда вызывали интерес клиницистов.

Роль наркотических аналгетиков в анестезиологии Наркотические анальгетики всегда играли фундаментальную роль в практической анестезиологии. Включение их в качестве специфического компонента сбалансированной анестезии широко принято и несет в себе определенные преимущества. При использовании наркотических анальгетиков во время вводного наркоза индукция становится более гладкой, меньше требуется препарата для выключения сознания, снижается сердечнососудистая реакция на ларингоскопию и интубацию трахеи.

ХАРАКТЕРИСТИКА НАРКОТИЧЕСКИХ АНАЛГЕТИКОВ Классическим представителем наркотических анальгетиков - опиатов является морфин, выделенный из опийного мака еще в 1803 году. Морфин основной алкалоид опийного мака, где его содержание колеблется от 3 до 23%. В последние годы уточнены терминологические критерии, согласно которым болеутоляющие соединения, содержащиеся в соке опийного мака принято называть опиатами, вещества другого химического строения, близкие по фармакологическим эффектам к опиатам, опиоидами или опиатоподбными веществами. По избирательности и характеру их влияния на опиатные рецепторы наркотические анальгетики разделяются на несколько групп: Морфиноподобные агонисты - морфин и его производные, промедол, фентанил и его производные, метадон, эторфин, трамадол; смешанные агонисты - антагонисты - пентазоцин, налбуфин, налорфин, корфанол; частичные (парциальные агонисты) - бупренорфин.

Морфин Обеспечивает глубокое обезболивание, не сопровождающееся амнезией, не вызывает сенсибилизации миокарда катехоламинами, не нарушает регуляции кровотока в головном мозге, сердце, почках, не оказывает токсического воздействия на печень, почки. Однако, идеальным этот препарат назвать нельзя, в связи с его высоким наркогенным потенциалом, способностью угнетать дыхание, вызывать обстипацию и некоторыми другими свойствами. Внутримышечное введение морфина обеспечивает оптимальную длительность действия морфина, тогда как после его внутривенного введения период полувведения (Т 1/2) составляет около 100 минут. Морфин частично связывается с белками плазмы. Пороговое анальгетическое действие развивается при концентрации свободного морфина в плазме крови 30 нг/мл. Лишь незначительная часть от введенного морфина (менее 0, 01%) обнаруживается в ткани головного мозга, что вероятно связано с относительно низкой липоидотропностью препарата. Выводится морфин из организма главным образом через почки преимущественно в виде глюкуронида. Высокий наркогенный потенциал ограничивает длительное (за исключением инкурабельных больных) применение морфина. К сожалению, уже при его 12 -кратном введении проявляется большое число побочных реакций.

оптимальной однократной дозой морфина является доза 10 мг на 70 кг массы тела пациента, поэтому эта доза принята в качестве эталона для оценки других существующих и изучаемых болеутоляющих средств. Таблица 1 Сравнительная активность анальгетиков (по отношению к 10 мг морфина) название препарата доза |Кодеин |Петидин |Оксиморфин |Пентазоцин |Налбуфин |Морфин |Декстраморамид |Бутарфанол |Бупренорфин |Фентанил |90 мг | |75 мг | |65 мг | |50 мг | |30 мг | |10 мг | |5 мг | |2 мг | |0, 3 мг | |0, 1 мг |

Болеутоляющий эффект морфина обусловлен его влиянием на межнейронную передачу ноцицептивных (болевых) импульсов на различных уровнях центральной нервной системы. Побочные действия Мофина: Угнетением дыхания в той или иной степени, которая проявляется в уменьшении частоты, глубины дыхания, МОД и снижением чувствительности дыхательного центра к двуокиси углерода Развитие дыхательного ацидоза Гиперкапния и падение насыщения церебральной крови кислородом в свою очередь приводит к расширению сосудов головного мозга и повышению внутричерепного давления. Вызывает гипотензию, снижает сердечный выброс, угнетает атриовентрикулярную проводимость в 33% случаях Вызывает тошноту в 20 -40% и рвоту в 10 -15% случаев, в 60 -85% случаев он вызывает головокружение Угнетает кашлевой рефлекс

Сравнительная активность некоторых анальгетических препаратов по отношению к морфину, сила которого приравнена к 1 |Степень анальгезии |Очень сильная | | |Сильная | | |Слабая | | |Очень слабая | |Препарат |Суфентанил |Фентанил |Бупренорфин |Альфентанил |Оксиморфон |Бутарфанол |Гидроморфон |Диаморфин |Декстраморамид |Рацеморфон |Леваметадон |Метадон |Изометадон |Пиминадин |Проперидин |Морфин |Налбуфин |Пиритрамид |Гидрокодеин |Пентазоцин |Кодеин |Петидин |Тимедин |Трамадол |Сила |1000 |100 -300 |40 -50 |12 -15 |8 -11 |7 -10 |1 -5 |2 -4 |2, 5 |2 |1, 5 |1 -1, 3 |1 |1 |1 |0, 5 -0, 8 |0, 7 |0, 35 |0, 3 |0, 2 |0, 1 |0, 07 |0, 05 -0, 09 | | | | | | |

Промедол Примерно в 5 -6 раз менее активен, чем морфин, при различных способах введения. Обладает сходной с морфином фармакокинетикой и, соответственно, длительностью болеутоляющего действия, в эквианальгетических дозах отчетливо угнетает дыхание. Обычно используется при болевых синдромах средней выраженности в небольших дозах (около 40 мг на 70 кг массы тела парентерально), что минимизирует депрессию дыхания и практически нивелирует изменения тонуса гладкомышечных органов. Пик действия развивается через 20 -30 с после внутривенного введения, через 10 -15 минут после внутримышечного введения и через 20 -30 минут после энтерального приема (перорального приема). Продолжительность действия однократной дозы (10 -20 мг) составляет 2 -4 часа. Дозовый режим при комбинированной внутривенной общей анестезии (с применением ИВЛ): начальная доза составляет 20 мг, поддерживающие дозы – 1 мг/10 кг МТ/ч внутривенно. Для премедикации вводят под кожу, внутримышечно или внутривенно в дозах 0, 02 -0, 03 г (1 -1, 5 мл 2% раствора в сочетании с бензодиазепинами).

Фентанил явился основой таких новых способов обезболивания, как нейролептаналгезия, атаралгезия. В конце 60 -х годов фентанил вместе с морфином стал применяться в больших дозах в качестве основного или единственного компонента наркоза. Фентанил отличается очень высокой болеутоляющей активностью, однако резко угнетает дыхание, особенно у пожилых лиц, вызывает ригидность дыхательной мускулатуры и мышц брюшной стенки. Вводится фентанил преимущественно внутривенно или внутримышечно, при этом скорость развития обезболивающего эффекта составляет 1 -3 минуты и 1015 минут соответственно, а продолжительность аналгезии не превышает 30 минут. Быстрая и выраженная аналгезия обусловлена высокой липоидотропностью фентанила и его способностью проникать через гематоэнцефалический барьер. Основными органами метаболизма являются печень и в значительно меньшей степени почки, в которых осуществляются окислительное дезалкилирование и гидроксилирование фентанила до фенилуксусной кислоты, норфентанила и некоторых других продуктов, которые вместе с небольшой фракцией неизменного фентанила выделяются с мочой.

В настоящее время нашли применение ряд аналогов фентанила: альфентанил, суфентанил, ремифентанил, - последний из которых обладает наибольшей продолжительностью действия. Для фентанила и его производных характерно брадикардическое действие обусловленное, по-видимому, активацией центральных парасимпатических механизмов, поскольку брадикардия предупреждается атропином. Другие побочные эффекты, выраженные у эталонного анальгетика морфина, применении фентанила наблюдаются редко. Дозовые режимы: При фракционном применении можно последовательно вводить незначительные дозы в различные промежутки времени. Отправная точка начальной дозы при ИВЛ – 5 -10 мкг/кг МТ или 50 -100 мкг/10 кг МТ; 1 -2 мл/10 кг МТ. Отправная точка для премедикации – 5 мкг/кг МТ или 1 мл/10 кг МТ внутримышечно за 30 минут до операции, или 0, 5 мл/10 кг МТ внутривенно.

Суфентанил Синтетический опиоид, в 5 -10 раз мощнее фентанила. Период полураспределения - 0, 72 минут, Т 1/2 - 13, 7 минут. Почти полностью связывается с белками (92, 5%), липофилен. Обладает более быстрым, по сравнению с фентанилом, началом действия. В дозах 10 -20 мкг/кг создает надежную антигипертензивную защиту. Не освобождает гистамин.

Альфентанил Синтетический опиоид, в 4 раза слабее фентанила, но обладает более быстрым началом действия и короткой продолжительностью. Наступление действия возникает на 1 -й минуте после внутривенного введения. Продолжительность действия дозозависимая и составляет 10 минут после введения 20 мкг/кг МТ. Альфентанил успешно применяется при коротких операциях. В эксперименте показано, что средние дозы не вызывают изменений центральной гемодинамики, в то время как большие (5 мг/кг) приводят к увеличению ЧСС и СВ. Имеются данные, что у некоторых больных после введения альфентанила возникают опасная гипотония, гипертензия или сердечная аритмия. Дозы при кратковременных хирургических вмешательствах при внутривенном введении составляют 15 -20 мкг/кг МТ.

Пентазоцин Синтетический анальгетик, один из наиболее хорошо изученных представителей нового класса опиоидов, обладающих смешанным агонист антагонистическим взаимодействием с опиатными рецепторами. По анальгетической активности пентазоцин в 3 -6 раз слабее морфина. В анальгетических дозах вызывает такую же депрессию дыхания, активирует центральные симпатические механизмы, вследствие чего развиваются гипотенезия и тахикардия, может ухудшать коронарный кроваток. В дозах 30 -60 мг вызывает анальгезию, соответствующую эффекту морфина в дозе 10 мг. В отличие от морфина пентазоцин может вызывать повышение АД и тахикардию, что связано с активацией адренергических рецепторов. Период полувыведени (Т 1/2) 2 -3 ч. , плазменный клиренс 1200 -2600 мл/мин. Выводится пентазоцин из организма почками, преимущественно в виде метаболитов. Достоинствами его являются слабое проникновение через плаценту и благоприятное влияние на сократительную функцию миометрия, на чем основано его применение в акушерской практике. Дозовые режимы: при внутривенном введении – 10 мг/кг МТ; при внутримышечном – 20 мг/10 кг МТ; при проведении ИВЛ во время анестезиологического обеспечения операции – повтор стартовой дозы каждые 30 -40 минут.

Бупренорфин Он обладает очень высокой, близкой к фентанилу, аналгетической активностью и, в отличие от последнего высокой биодоступностью, которая колеблется в зависимости от способов введения от 40 -100%. При парентеральном введении разовая анальгетическая доза, обеспечивающая достаточный эффект при умеренных и сильно выраженных болевых синдромах, составляет 0, 3 -0, 6 мг на 70 кг массы тела, Т 1/2 составляет от 3 -5 часов, максимальная анальгетическое действие длится не менее 6 часов. Описано применение бупренорфина без тяжелых последствий в дозе 8 мг в сутки в течение нескольких дней подряд. Бупренорфин считается удобным препаратом для терапии послеоперационных болей, причем с этой целью рекомендуется его сублингвальное применение в таблетках (0, 2 мг). В этом случае биодоступность бупренорфина составляет в среденм 55%, Т 1/2 - 76 мин. при значительной продолжительности действия. Из побочных эффектов отмечают тошноту, рвоту, сонливость, выраженность которых прямо зависит от дозы препарата. Для премедикации и аналгезии вводят внутримышечно в дозах по 0, 0003 -0, 00045 г (0, 3 -0, 45 мг).

Налбуфин Равен морфину по анальгетической активности при внутримышечном введении, при энтеральном приеме эффективность налбуфина в 4 -5 раз ниже. Пик концентрации в плазме крови возникает через 30 -60 минут, длительность действия 3 -6 часов, Т 1/2 составляет 2 -3 и 7 -8 часов при парентеральном и энтеральном введении соответственно. Метаболизируется налбуфин в печени и выделяется с желчью через кишечник. Очень незначительная часть неизмененного налбуфина экскретируется с мочой. Наиболее типичный побочный эффект налбуфина - седативное действие, которое возникает у 36% больных. Другие побочные эффекты бывают редко, например: тошнота, рвота - всего в 6% случаев. Выраженность угнетения дыхания под влиянием налбуфина в дозе 10 мг (внутривенно) сходна с эффектом морфина в такой же дозе. Однако, при увеличении дозы налбуфина депрессия дыхания не усиливается. Налбуфин обладает сравнительно низким психотомиметическим потенциалом, слабым влиянием на моторику желудочно-кишечного тракта, минимальной толерантностью и способностью вызывать физическую зависимость. С целью обезболивания и премедикации вводят подкожно или внутримышечно в дозах по 0, 1 -0, 2 мг/кг МТ.

Трамадол Новый синтетический анальгетик со сравнительно высокой (60 -70%) биодоступностью при разных способах введения, быстрым и длительным болеутоляющим эффектом. Однако, он уступает морфину по анальгетической активности в 5 -10 раз. После внутривенного введения трамадола болеутоляющее действие развивается через 5 -10 минут, Т 1/2 составляет 6 часов. При энтеральном введении аналгезия возникает через 3040 минут и не снижается в течение 10 часов. В обоих случаях используют трамадол в дозах 100 -200 мг на 70 кг массы тела, что обеспечивает создание в крови анальгетической концентрации - 100 нг/мл и более. На фоне трамадола отмечают стабильность параметров кровообращения. К сожалению, трамадол не лишен характерных для опиодиов не желательных эффектов: часто возникают тошнота и рвота, характерным также считают угнетение дыхания в раннем послеоперационном периоде. для премедикации и аналгезии вводят подкожно или внутримышечно в дозах по 0, 05 -0, 1 г (1 -2 ампулы).

Общие противопоказания к назначению наркотических анальгетиков Угнетение ЦНС любого генеза Нарушение дыхания и кровообращения Тяжелая почечная и печеночная недостаточность Одновременный прием ингибиторов МАО (и 2 недели после их отмены) Эпилепсия, не контролируемая лечением Повышенное внутричерепное давление

Взаимодействие с лекарственными средствами Нельзя назначать опиоиды пациентам, получающим ингибиторы МАО. Описаны кома, судороги, гипертонический криз, гиперпирексия. Опиоиды усиливают и пролонгируют депримирующее действие нейролептиков, анксиолитиков, гипнотиков и снотворных на ЦНС, сердечно -сосудистую и систему дыхания.

Заключение Даже при наличии определенного набора лекарственных средств, способных эффективно корригировать болевые синдромы, практически любой выраженности, неудачи в обезболивании могут достигать 70%. Одной из причин этого является неправильное применение анальгетиков неэффективные дозы, нарушение режима и метода введения препаратов. Очень часто не удается достигнуть необходимой концентрации анальгетиков в крови, тем более поддерживать ее длительное время.

I.Актуальность темы

II.Основная часть

1.История открытия ненаркотических анальгетиков

2.Классификация. По химической природе

3.Эффекты ненаркотических анальгетиков

4.Показания к применению

5.Механизм действия

6.Общие побочные эффекты

7.Группа наиболее широко применяемых ненаркотических анальгетиков – производные пиразола

7.1.Общая характеристика

7.2.Синтез производных пиразола

7.2.1.Антипирин

7.2.2.Амидопирин

7.2.3.Анальгин

7.2.4.Бутадион

7.3.Свойства производных пиразола

7.4.Испытания на подлинность

7.4.1.Антипирин

7.4.2.Амидопирин

7.4.3.Анальгин

7.4.4.Бутадион

7.5.Количественное определение

7.5.1.Антипирина

7.5.2.Амидопирина

7.5.3.Анальгина

7.5.4.Бутадиона

7.6.Хранение

III.Выводы

IV.Список литературы

Актуальность темы

Быть или не быть боли в нашей жизни?

Как правило, именно боль приводит пациента на прием к врачу. Боль – это сложный комплекс физиологических реакций организма, а также мыслей, образов, чувств, испытываемых больным человеком. Она указывает на неблагополучие в работе организма, одновременно влияя на все аспекты жизнедеятельности. Поэтому борьба с болью остается одной из важнейших задач медицины.

Уже в древние времена боль расценивали как “лай сторожевого пса здоровья” и как патологический симптом, сигнализирующий о болезненном состоянии, причину которого следует по возможности устранить. Адекватное лечение острой боли важно для того, чтобы предупредить ее переход в хроническую форму. Современная наука определяет боль как биопсихосоциальный феномен, связанный с субъективной интерпретацией стимулов.

Характеристика боли и ее измерение привлекают все большее внимание. Боль остается субъективным ощущением, тем не менее, ее количественная оценка приобретает возрастающее значение. К сожалению, проблема измерения боли все еще находится в зародышевом состоянии. В количественной оценке боли обнаружены непреодолимые индивидуальные различия. Например, одни пациенты никогда не оценят свою боль в 10 баллов по 10-бальной шкале, пока она не достигнет такой степени, что больной будет близок к обмороку. Другие пациенты, наоборот, оценивают боль в 10 баллов, хотя при этом остаются спокойными и расслабленными.

Достигнуты определенные успехи в расшифровке зависимости между болевой перцепцией, уровнем эндогенных опиоидов и других нейротрансмиттеров.

Биохимические исследования проводятся с плазмой крови, слюной, спинно-мозговой и другими жидкостями организма – во всех этих средах определяют содержание специфических нейротрансмиттеров. Впрочем, для стран бывшего СССР рутинное применение этих методик пока остается вопросом будущего.

В конце ХХ века затраты здравоохранения в некоторых западных странах на лечение боли превышали затраты на лечение сердечно-сосудистой патологии, СПИДа и онкозаболеваний вместе взятых.

Боль имеет различную этиологию, длительность и локализацию, а следовательно классифицируется на несколько типов.

Виды боли

По длительности боль подразделяется на острую и хроническую.

Острая боль – это сенсорная реакция, возникающая при нарушении целостности организма, с последующим включением вегетативных, эмоциональных, психологических и других факторов.

Острая боль бывает:

·Поверхностная – при повреждении кожи, подкожных тканей, слизистых оболочек;

·Глубокая – при раздражении болевых рецепторов мышц, сухожилий, связок, суставов, костей;

·Висцеральная – при поражении внутренних органов и тканей;

·Отраженная – болевые ощущения в определенных областях при патологических процессах в глубоко расположенных тканях и внутренних органах.

Хроническая боль – это ощущение, продолжающееся сверх нормального периода заживления (который обычно ограничен 1-2 месяцами).

По механизму возникновения боль подразделяется на ноцицептивную и нейропатическую. Ноцицептивная боль (как правило, острая) возникает при непосредственном воздействии повреждающего раздражителя на периферические болевые рецепторы в органах и тканях, в то время как нейропатическая боль проявляется в результате повреждения или изменений в соматосенсорной нервной системе.

Лечение боли

В целом методы лечения боли можно подразделить на три большие категории:

1.фармакологические (с помощью лекарственных средств различных групп);

2.физические (иммобилизация, тепло/холод, гимнастика и массаж, акупунктура, УВЧ, ультразвук и т.д.);

3.психологические (релаксация и медитация, биологическая обратная связь, гипноз).

Остановимся подробнее на фармакологических методах. Часто пациенты прибегают к самолечению боли. Проблема самолечения болевого синдрома является не только медицинской, но и социальной, поскольку большое количество людей ежедневно используют анальгетические средства, не обращаясь за помощью к врачу. Обычно речь идет не о тяжелых болях, а о тех, которые возникают как следствие переутомления(головная боль напряжения), при распространенных респираторных инфекциях, физиологических циклах(менструальный синдром), легких травмах, реакциях на изменение климатических условий, мышечной, суставной и зубной боли. В странах СНГ, по самым скромным оценкам, объем продаж анальгетиков достигает 40% от числа всех препаратов на фармацевтическом рынке. Можно дискутировать о пользе и вреде самолечения, в частности, о возможности сиюминутного мнимого благополучия, которое маскирует реальные заболевания, а также о побочных эффектах, которыми обладают распространенные безрецептурные анальгетики. Бесспорно, однако, что они определяют легкий и доступный способ управления болью, и эффективность самостоятельного краткосрочного приема анальгетиков доказывает сама жизнь.

В нашей стране и за рубежом чисто эмпирический опыт очертил круг “универсальных” препаратов для лечения боли легкой и умеренной интенсивности без участия медицинского персонала. Это ненаркотические анальгетики, в основном ацетилсалициловая кислота, ацетаминофен (парацетамол) и ибупрофен, иногда в сочетании с кофеином. Они имеют неоспоримые преимущества в плане безопасности, не вызывают привыкания или физической зависимости что, собственно, и обосновывает возможность их, безрецептурного отпуска.

Основная часть

1. История открытия ненаркотических анальгетиков.

Путь к открытию обезболивающих препаратов был труден и долог. Когда-то для этих целей применяли только народные средства, а при проведении хирургических операций - алкоголь, опий, скополамин, индийскую коноплю и даже такие негуманные способы, как оглушение ударом по голове или частичное удушение.

В народной медицине для снятия боли и жара издавна использовали кору ивы. Впоследствии установили, что активным ингредиентом коры ивы является салицин, который при гидролизе превращается в салициловую кислоту. Ацетилсалициловая кислота была синтезирована еще в 1853 году, но она не применялась в медицине до 1899 года, пока не были накоплены данные по ее эффективности при артрите и хорошей переносимости. И только после этого появился первый препарат ацетилсалициловой кислоты, который ныне известен во всем мире как Аспирин. С тех пор синтезировано множество соединений различной химической природы, которые подавляют болевые ощущения без нарушения (потери) сознания. Эти средства называются анальгетиками (от греческого "альгос" - боль). Те из них, которые не вызывают пристрастия и в терапевтических дозах не угнетают деятельность мозга, называются ненаркотическими анальгетиками .


Наркотические анальгетики

Боль сигнализирует о патологическом процессе в организме. Лаконично защитную роль боли сформулировали еще древние греки, утверждая, что «боль – сторожевой пес здоровья». Однако затем она становится ненужной и весьма опасной, став причиной шока и даже смерти. Все это свидетельствует о больной значимости болеутоляющих средств.

Анальгетиками называют лекарственные средства, избирательно ослабляющие или устраняющие чувство боли, сохраняя при этом другие виды чувствительности и сознание (в отличие от средств для наркоза).

По ряду признаков анальгетики делятся на наркотические и ненаркотические.

Сравнительная характеристика наркотических и ненаркотических анальгетиков

Наркотические анальгетики

Человечество на протяжении всей своей истории стремилось найти средства против боли. В древности наиболее известными обезболивающими средствами являлись опий, индийская конопля и мандрагора. Опий, например, используется уже 4000 лет, но только в 1806 г. ученику аптекаря В.А.Сертюрнеру удалось выделить из опия морфий, названный в честь бога сна Морфея, т.к. было доказано, что помимо избавления от жестоких болей, он вызывает сон.

Классификация

1) некоторые препараты 2) синтетические наркотические

алкалоидов опия: анальгетики:

    морфин - промедол

    омнопон - фентанил

Препарат

Механизм действия

Применение

Морфина гидрохлорид,

Шприц- тюбик,

амп.1% - 1 мл п/к, в/в;

Омнопон, смесь алкалоидов опия, амп.1%-1мл,

п/к, список А

Промедол, амп., шприц-тюбик 1%-1 мл; п/к, в/м, в/в, список А

Фентанил, амп. 0,005%- 2 мл; в/в, в/м; список А

1.Анальгетический эффект (угнетает корковые и подкорковые центры, участвующие в формировании болевого чувства).

2. Седативное (успокаивающее) действие.

3. Противокашлевое действие (угнетает кашлевой центр, устраняет сухой, болезненный, изнуряющий больного кашель).

4.Угнетение дыхательного центра

(в малых дозах вызывает урежение и углубление дыхания, в больших - дыхание редкое и поверхностное)

5. Повышает тонус сфинктеров ЖКТ, тормозит секрецию пищеварительных желез задерживается продвижение пищи

6. Повышает тонус сфинктера мочевого пузыря и мочевыводящих путей

острая задержка мочи.

7. Повышает тонус бронхов.

8. Возбуждает рвотный центр тошнота, рвота

9. Возбуждает центр блуждающего нерва брадикардия, при повышении дозы пониж. АД.

10. Возбуждает глазодвигательный центр зрачки суживаются (миоз).

11. Эйфория – повышение настроения, ощущение душевного комфорта, отсутствие переживания состояние покоя, безразличия к окружающему.

Содержит до 50-% морфина, поэтому наблюдаются все эффекты, характерные для морфина, но выраженные в меньшей степени.

Присутствие папаверина ослабляет спазм гладких мышц внутренних органов, вызванных морфином.

Действия как у морфина, но менее выражены, однако обладает: 1) спазмолитическим действием;

2) усиливает ритмические сокращения матки

По силе действия превосходит морфин более чем в 100 раз.

Отличается кратковременным эффектом (20-30 мин.)

Фентанил наркотик (обезболивает) +

Дроперидол – нейролептик (усиливает, удлиняет,

успокаивает) = таламонал

Тяжелые травмы, ожоги, при подготовке к операциям и после их проведения, онкологические заболевания, инфаркт миокарда, колики и др.

Ранения грудной клетки, операции на корне легкого и ЦНС.

Кодеин (алкалоид опия) в составе сложных препаратов – при коклюше, бронхите, раке легкого и др.

Острая сердечная недостаточность (отек легкого, сердечная астма).

Противопоказан детям до 3 лет, беременным, кормящим женщинам, людям старческого возраста, истощенным больным. Антагонистами являются: налорфин, налоксон (действие через 1 мин, длительность 2-4 часа)

В/м и в/в. налтрексон (в 2 раза активнее, длит.24-48 час).

Для устранения недостатка комбинируют с атропином или др. спазмолитиками.

При необходимости показана катетеризация

П.п. при бронхиальной астме.

Для устранения вводится атропин.

Eu – хорошо,

Phero – переношу (греч.)

Способствует развитию лекарственной зависимости (пристрастия)

Примен. как у морфина

Целесообразнее использовать при коликах.

Примен. как у морфина

Целесообразно использовать при коликах.

Применяется для обезболивания и ускорения родов.

Нейролептанальгезия- разновидность общего обезболивания

Острое отравление наркотическими анальгетиками

Вначале состояние оглушенности, затем коматозное. Дыхание резко угнетено (вначале редкое и поверхностное, затем прерывистое), зрачки резко сужены, затем расширяются, кожа вначале бледная, холодная, слизистые при выраженной гипоксии цианотичные.

Брадикардия, пониж. АД, повышение мышечного тонуса, иногда судороги (особенно у детей). Смерть наступает от паралича дыхательного центра и остановки дыхания.

Помощь

I. Предупредить всасывание яда:

    Неоднократное промывание желудка, даже при в/в ведении препарата с 0.1% р-ром калия перманганата.

    Уголь активированный

    Очистительная клизма или солевые слабительные

II. Антидоты: налорфин 0,5%-от 3 до 5 мл в/в

налоксон в/м, в/в, налтрексон

III. Очистить кровь:

    Форсированный диурез

    Гемосорбция

    Гемодиализ

    Перитонеальный диализ и др.

IV. Симптоматическое лечение: согревание тела, ИВЛ, атропин 0,1% - 1 или 2 мл, аналептики (кофеин, кордиамин) п/к, в/в, витамин В 1 в/в.

Морфинизм (см. рефераты учащихся)

Ненаркотические анальгетики

Классификация

I. Салицилаты: производные производные препараты разных

-кислота ацетил - пиразолона: аналина: химических групп

салициловая - анальгин - парацетамол

(аспирин) - бутадион (панадол) ибупрофен

-кетанов (кеторолак)

- нимесулид (найз)

Фосфолипиды

Клеточная

мембрана

Арахидоновая

Кислота

Ненаркотиче-

анальгетики

_

Циклооксигеназа

+

воспаление,

лихорадка

Простагландиды

Угнетающее действие + Стимулирующее действие

Схема образования простагландидов, и основная направленность действия ненаркотических анальгетиков.

При повреждении тканей действием токсинов микроорганизмов и т.п. из фосфолипидов клеточных мембран образуется арахидоновая кислота, которая под влиянием фермента циклооксигеназы превращается в простагландины. Они действуют на болевые рецепторы, а также повышают их чувствительность к брадикинину, серотонину, гистамину, которые усиливают боль.

Под влиянием простагландинов и др. БАВ расширяются сосуды и появляются прочие признаки воспаления: отек, гиперемия, гипертермия, нарушение функции органа.

Блокируя циклооксигеназу, ННА таким образом прекращают образование БАВ и устраняют признаки воспаления.

Жаропонижающее действие ННА связано с нарушением синтеза простагландинов, препятствуя т.о. их действие на центр терморегуляции. Температура снижается вследствие увеличения теплоотдачи (расширяются сосуды кожи, возрастает потоотделение), теплопродукция не изменяется. Нормальную температуру тела ННА не снижают. По выраженности эффекта: Ivгр.  II гр.  I гр.  III гр.

Группа анилина отличается от остальных отсутствием противовоспалительного действия.

Применение : Невралгии.Миалгии.Артралгии простудного и травматического характера.ТравмыУшибы.Разрывы и растяжение связок.Трещины костей.Головная боль.Зубная боль (воспалительного и простудного характера).Спазмы (но не колики,мочевыводящих путей и желчевыводящих путей.Послеоперационные боли.

I . Салицилаты

Кислота ацетилсалициловая (аспирин) – Acidum acetylsalicylicum синтезирована в 1853 г., повторно – в 1893 г. Гофманом и с этого времени используется в медицине.

Форма выпуска: таб. по 0,1 и 0,5;

Аспирин кардио в таб. по 0,1 и 0,3

Аспирин плюс С в виде «шипучих» таблеток с витамином С;

В составе комбинированных таблеток: «Аскофен», «Цитрамон» и др.

В связи с антиагрегантными свойствами аспирин в малых дозах применяется для профилактики тромбообразования при инфаркте миокарда, при нарушении мозгового образования.

Побочные действия: аллергические реакции (сыпь, крапивница, бронхоспазм), раздражает слизистую желудка (возможно образование язвы с последующим кровотечением), снижение слуха, шум в ушах. Снижение свертываемости крови, тератогенное действие.

Противопоказания: гастрит, язвенная болезнь желудка (для профилактики необходимо принимать после еды в измельченном виде, запивая киселем), бронхиальная астма, беременность, нарушение свертываемости крови, детям до 1 года.

II . Производные пиразолона.

Анальгин (Analginum ): таб. 0,5; амп.50% и 25% по 1и 2 мл. (вводится в/м и в/в).

Входит в состав комбинированных препаратов в таб. и амп. по 5мл («Баралгин»; «Максиган», «Триган», «Спазган»), имеющих в составе также спазмолитик, вследствие чего данные препараты, а также анальгин в составе тройчатки используются при коликах; анальгин + папаверин + димедрол – при приступе стенокардии.

Побочные действия: аллергические реакции (возможен анафилактический шок), лейкопения, отеки (задержка жидкости в организме), при длительном приеме – рак кожи, крови, внезапная смерть.

Противопоказания: нарушение кроветворения, функции почек, беременность, кормление грудью, детям до 3 мес. назначать с особой осторожностью.

При применении возможно окрашивание мочи в красный цвет.

Бутадион (Butadionum )

Форма выпуска: таб. 0,15 , мазь 5%- 20г.

Основное действие – противовоспалительное.

Бутадионовая мазь применяется при тромбофлебитах, воспалении геморроидальных узлов.

Побочные действия: аллергия, поражение слизистой оболочки желудка (возможно образование язв), анемия, лейкопения, гематурия и др.

Противопоказания: язвенная болезнь желудка, нарушение функции почек и печени, кроветворения, аритмии. Не назначается детям до 6 мес.

III . Производные анилина

Парацетамол (панадол) Paracetamolum .

Форма выпуска: таб. 0,2 и 0,5; сироп во флаконах по 50 мл и 100мл;

Панадол – в виде растворимых таблеток;

Панадол детский – в виде суспензии для приема внутрь.

Не обладает противовоспалительным действием.

Применение: при болевом синдроме слабой или умеренной интенсивности (головная боль, мигрень, невралгия, зубная боль, боль при прорезывании зубов, ушная боль при отите, боль в горле при фарингите, ревматические боли, лихорадка.

Побочные действия: аллергические реакции, иногда тошнота, рвота, угнетение крови.

Противопоказания: выраженные нарушения функции почек и печени, кроветворения, возраст до 2 лет (взрослый парацетамол), возраст до 2 мес. (детский парацетамол).

IV . Препараты разных химических групп

Кетанов (кеторолак)

Форма выпуска: таблетки, раствор для инъекций

По силе анальгетического эффекта превосходит другие ННА, сопоставим с морфином.

Применение: болевой синдром сильной и умеренной выраженности (травмы послеоперационный период, онкологические заболевания, вывихи, растяжения, артрит, радикулит, сильная зубная боль). Не рекомендуется в акушерской практике, не показан при хронической боли. Имеет много п.д и п.п.

Реферат >> Медицина, здоровье

И глюкозу. Каждые 4- 6 ч вводят подкожно наркотические и ненаркотические анальгетики , антибиотики. Пострадавших в состоянии ожогового шока... шока проводят противошоковую терапию, вводят наркотические анальгетики (омнопон, промедол). Госпитализация в...

  • Применение антибактериальных и анальгетических препаратов

    Курсовая работа >> Медицина, здоровье

    Мультимодальная концепция предусматривает назначение неопиоидных анальгетиков (нестероидные противовоспалительные препараты – НПВС, ... 2). 1.7 Характеристика групп антибиотиков и препаратов анальгетиков , наиболее часто применяющихся в хирургическом отделении...

  • Алкалоиды (3)

    Реферат >> Биология

    Головной боли, и потенцирует (усиливает) действие наркотических и ненаркотических анальгетиков . Благодаря этому он достаточно широко... восстановлением и деметилированием тебаина. Кодеин – наркотический анальгетик и противокашлевое средство. Он менее токсичен...

  • Неопиоидные анальгетики

    Реферат >> Медицина, здоровье

    Этот принцип, выделяют следующие группы ненаркотических анальгетиков и нестероидных противовоспалительных средств: обладающие... обезболивания в послеоперационном периоде (сначала вместе с наркотическими анальгетиками , а с уменьшением остроты боли - в...